Há momentos na história da realização científica que comparam o fim de uma era e o começo de uma nova fase da realidade para a humanidade.
O significado desses pontos de inflexão é, às vezes, aparente. O primeiro passo do astronauta da NASA, Neil Armstrong, na superfície da Lua, em 20 de julho de 1969, marcou uma nova fase de exploração espacial. Outros avanços demoram muitos anos para que o significado histórico se manifeste, com um impacto que aprecia ao longo de décadas. Foi o caso do desenvolvimento do relógio mecanizado do século XV e da invenção do telefone em 1876.
As tentativas de livrar as pessoas do fardo do câncer datam de 1600 aC, quando a doença foi reconhecida pela primeira vez. Mas a ideia de usar o sistema imunológico de um paciente para eliminar o câncer agressivo é mais recente. O Prêmio Nobel Paul Ehrlich postulou pela primeira vez que o sistema imunológico pode controlar tumores há mais de 120 anos. Desde então, pesquisadores tentaram impulsionar o sistema imunológico para acabar com o câncer.
Esta semana, o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2018 foi concedido a James P. Allison e Tasuku Honjo por descobertas que levaram a novos medicamentos que ativam o sistema imunológico e o levam a combater o câncer. Essas terapias podem derrotar até mesmo as malignidades mais mortais.
Allison e Honjo revolucionaram nossa compreensão de como o sistema imunológico reconhece células tumorais e criaram uma mudança de paradigma na oncologia clínica que provavelmente alterará a forma como tratamos o câncer no futuro previsível.
Armas padrão para combater o câncer
Até o momento, nossas melhores ferramentas para o tratamento de cânceres agressivos que se espalharam para além do alcance da cirurgia curativa foram radioterapia e agentes quimioterápicos sistêmicos.
Na maioria dos casos, esses tratamentos matam células tumorais de divisão rápida, danificando seu DNA ou interrompendo outros processos celulares essenciais. Isso levou à maioria dos avanços significativos no tratamento que alcançamos em termos de sobrevida a longo prazo em pacientes com câncer avançado.
Acredito que em breve a imunoterapia contra o câncer será igual ou rival ao impacto da radiação e da quimioterapia em pacientes diagnosticados com câncer.
Para entender o significado das descobertas de Allison e Honjo, é preciso apreciar que os pesquisadores têm tentado reunir uma poderosa resposta imunológica contra as células tumorais no último século. Antes do trabalho de Allison e Honjo, os pesquisadores acreditavam que os cânceres agressivos cresceram sem controle porque a resposta imune era muito fraca. O consenso era que, se alguém pudesse estimular o sistema imunológico, ele responderia e destruiria as células tumorais invasivas.
Pontos de verificação imunológicos
Allison e Honjo, no entanto, deram um salto crítico quando caracterizaram dois caminhos muito importantes e potentes - chamados de “checkpoints imunológicos” - que podem bloquear a resposta imune. Essas vias inibem as células T - glóbulos brancos que são acusados de destruir células infectadas por vírus e células tumorais - e os impedem de "ver" e atacar o tumor.
Allison e Honjo identificaram e caracterizaram duas proteínas diferentes, chamadas CTLA-4 e PD-1, respectivamente, que ficam na superfície das células-T. Quando estas proteínas interagem com proteínas correspondentes em células tumorais ou outras células do sistema imunológico - a forma como uma chave se encaixa em uma fechadura - as células T caem em "modo de suspensão" e não atacam o tumor.
Em muitos pacientes com câncer, essas vias CTLA-4 e PD-1 diminuem a atividade imunológica antitumoral. Sem vigilância imunológica, os tumores crescem e se espalham. Isso significava que nossas primeiras tentativas de ativar o sistema imunológico eram como tentar dirigir um carro com o pedal do freio pressionado contra o chão. Não importa o quanto tentássemos, ou pisar no acelerador, os freios impediam qualquer progresso.
Mas as pesquisas de Allison e Honjo levaram ao desenvolvimento de um novo tipo de droga: anticorpos monoclonais que bloqueiam as vias regulatórias controladas por CTLA-4 e PD-1. Essas drogas, chamadas de inibidores do ponto de verificação imunológico, basicamente se ligam às proteínas CTLA-4 e PD-1 e impedem que elas desliguem as células-T. Estes novos anticorpos-drogas levaram a regressões dramáticas do tumor. Os resultados são tão impressionantes que o FDA aprovou seu uso para uma variedade de cânceres avançados, tais como: melanoma metastático, câncer de pulmão, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço e outros tumores.
Anticorpos que bloqueiam PD-1 e CTLA-4, chamados de inibidores de ponto de verificação imunológico, são usados na imunoterapia de câncer para bloquear sinais de células tumorais e outras células reguladoras. Isso ativa o sistema imunológico e leva a um aumento nas células T, que então matam as células tumorais. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Programa de Imunoterapia do Tumor Cerebral da Universidade da Flórida, CC BY-SA) Um novo arsenal de drogas inibidoras de checkpoint
A excitação que rodeia a imunoterapia do câncer deve-se, em grande parte, ao fato de que esses novos medicamentos estão revolucionando a forma como tratamos as neoplasias avançadas nas quais a quimioterapia, a cirurgia e a radiação falharam. Além disso, a imunoterapia contra o câncer já se tornou o tratamento preferencial de primeira opção para alguns casos de melanoma metastático, a forma mais letal de câncer de pele. Atualmente está sendo avaliado como a opção de primeira linha em relação à quimioterapia tradicional em outros tipos de câncer.
CTLA-4 e PD-1 representam apenas os dois primeiros checkpoints imunológicos bem caracterizados entre uma lista crescente de alvos que foram identificados em células imunes e são considerados importantes para a modulação da luta contra tumores de células T.
Existem mais de uma dúzia de inibidores do checkpoint imunológico que já entraram no desenvolvimento clínico e existem infinitas possibilidades de combinação desses novos inibidores com aqueles que já demonstraram melhorar as respostas clínicas em pacientes tratados.
Os riscos do desencadeamento do sistema imunológico
Embora a terapia imunológica seja um avanço, não é isenta de riscos para o paciente. Tirar os freios do sistema imunológico pode desencadear consequências indesejáveis e, em alguns casos, fatais para pacientes tratados com drogas. O poder de matar do sistema imunológico é rigidamente regulado para proteger as células normais de ataques que podem danificar tecidos críticos. Removendo os freios com inibidores do ponto de verificação imune pode causar inflamação prejudicial na pele, intestino, coração, pulmões e outros órgãos vitais. Esses riscos podem se acumular quando esses potentes inibidores são combinados. E os efeitos colaterais a longo prazo da inibição do ponto de verificação imunológico não são totalmente compreendidos.
Embora as respostas clicas a estes tratamentos possam ser dramicas, as regresss a longo prazo de tumores s atingidas apenas numa minoria (normalmente menos de 20 a 30 por cento, dependendo do tipo de tumor) dos pacientes tratados. Além disso, o uso dos inibidores de checkpoint PD-1 e CTLA-4 não se mostrou eficaz contra todos os tipos de tumores. Em nossos próprios estudos de tumores cerebrais malignos, meus colegas e eu identificamos propriedades únicas que os tornam resistentes à imunoterapia e começamos a identificar estratégias para superar essa resistência ao tratamento.
Assim, ainda temos muito a aprender e espaço significativo para melhoria, a fim de maximizar os benefícios da imunoterapia para todos os pacientes. No entanto, nós definitivamente entramos em uma nova era da medicina clínica com um progresso acelerado em tratamentos oncológicos.
Mais de um em cada três indivíduos serão diagnosticados com câncer durante sua vida. Apesar de nossos contínuos avanços na prevenção e detecção precoce do câncer, uma proporção significativa desses indivíduos enfrentará uma doença avançada. Com o rápido progresso contínuo baseado nas descobertas pioneiras de Allison e Honjo, é cada vez mais provável que o próprio sistema imunológico do paciente seja a estratégia mais eficaz e a defesa final contra uma malignidade progressiva e implacável.
Este artigo foi originalmente publicado no The Conversation.
Duane Mitchell, professor de neurocirurgia da Universidade da Flórida
