Os elefantes são uma das maiores improbabilidades da natureza - literalmente. Seus corpos colossais de alguma forma conseguem desafiar as probabilidades: Apesar do fato de que suas células superam em número de seres humanos por um fator de cerca de 100, a mortalidade por câncer de elefantes é de alguma forma apenas um terço da nossa.
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Essa incoerente inconsistência atormentou os cientistas por décadas. Até tem um nome: o paradoxo de Peto, um aceno para o epidemiologista que primeiro notou o fenômeno na década de 1970, estudando humanos e camundongos. Mas uma nova pesquisa publicada na Cell Reports mostra que, para manter o câncer sob controle, os elefantes têm um truque desonesto em seus troncos - um botão de autodestruição molecular, reanimado além do túmulo.
À primeira vista, ser multicelular parece um ótimo show. Permite a existência de organismos mais fortes e complexos que podem subir na cadeia alimentar. Mas a quantidade é uma espada de dois gumes.
Imagine um baralho de cartas. Os cinquenta e dois corações, pás, paus e diamantes são células perfeitamente saudáveis, mas os dois brincalhões - são câncer. Construir um corpo é como pegar cartas uma a uma deste baralho inevitavelmente empilhado. Quanto maior o corpo, mais cartas devem ser sorteadas - e menores as chances de permanecer seguro. Cada cartão adicional é outro ponto potencial de corrupção.
Todas as necessidades de câncer são uma única célula - um curinga desonesto - para sofrer mutações e ficar descontroladas, acabando por criar um exército insaciável que acumula recursos naturais do corpo e atrai órgãos vitais.
A ciência tem freqüentemente confirmado esse padrão inquietante: quando se trata de cães, raças mais volumosas têm taxas mais altas de tumores, enquanto filhotes mais resistentes são poupados. Nos seres humanos, simplesmente sendo alguns centímetros mais altos aumenta o risco de câncer.
Gigantes como elefantes e baleias, no entanto, transformam seus narizes frequentemente consideráveis nessa tendência. De alguma forma, essas espécies gigantescas têm menos palhaços em seu baralho - ou inventaram alguma maneira de filtrá-las para fora do produto final.
O paradoxo de Peto pesou na mente de Vincent Lynch, professor de biologia evolutiva na Universidade de Chicago, durante anos. Então, Lynch e seu grupo de pesquisa ficaram entusiasmados em revelar uma peça do quebra-cabeça em 2015, quando eles e outros relataram que os elefantes carregam cópias extras de um gene que combate o câncer chamado TP53 .
Para proteger contra os perigos do crescimento tumoral, até mesmo as células mais ocupadas estão constantemente pausando para verificar seu progresso. Se uma célula detecta dano ou detecta um erro, como danos ao seu código de DNA que podem levar ao câncer, deve fazer uma escolha rápida: um reparo está em ordem? Se sim, vale a pena o tempo e a energia? Às vezes, a resposta é não, e a célula se lança em um caminho de autodestruição. A prevenção do câncer tem a ver com mordê-lo pela raiz, mesmo que isso signifique dizer adeus a uma célula útil.
O TP53 produz uma proteína que é a escrupulosa escola da célula, pausando diligentemente a linha de montagem para realizar verificações de rotina e controle de qualidade. Sob o olhar atento do TP53, espera-se que as células mostrem seu trabalho e verifique novamente suas respostas. Se o TP53 detectar um erro particularmente grave, as células receberão o mandamento de cometer suicídio em um processo chamado apoptose. Embora extremo, tal sacrifício pode ser um preço que vale a pena pagar para evitar a propagação de uma linhagem de clones cancerosos.
Com uma verdadeira cavalaria de TP53s - 20 pares em cada célula - os elefantes estão bem equipados para vigilância celular. Mas, como um dos principais delegados, o TP53 toca principalmente pelo interfone - e não ficou claro o que exatamente estava levando a cabo suas ordens e como.
Juan Manuel Vázquez, um estudante de pós-graduação do grupo de pesquisa de Lynch, argumentou que um exército matrimonial também precisaria de minions em espadas para fazer seu trabalho sujo. Então ele decidiu procurar no genoma do elefante outros genes com várias cópias. Quando Vazquez ordenou os genes dos elefantes pelo número de duplicações que eles sofreram, ele não se surpreendeu ao ver o pudico TP53 no topo de sua lista. Imediatamente abaixo, no entanto, havia um gene chamado “fator inibidor de leucemia”, ou LIF .
Com um nome como esse, o gene poderia também ter sido chamado de "resultado publicável". Para Lynch e Vázquez, parecia quase bom demais para ser verdade. E muito bem poderia ter sido; Vazquez ainda tinha que provar que seu gene candidato realmente correspondia ao seu apelido.
As baleias são outro exemplo do paradoxo de Peto: apesar de seu tamanho, elas são misteriosamente livres de câncer. (Wikimedia Commons) Quando os pesquisadores vasculharam o genoma de 53 espécies diferentes de mamíferos, descobriram que as células da maioria desses animais, incluindo humanos, carregavam apenas um par de genes LIF . Mas os elefantes, os hipopótamos e os peixes-boi, que estão intimamente relacionados, tinham entre sete e 11 pares adicionais de LIF. No ancestral comum desses animais, alguém deixou o gene original na copiadora e se afastou. A maioria das duplicatas do LIF eram apenas varreduras parciais, porém, e haviam se tornado extintas ao longo do tempo.
Mas, neste cemitério tranquilo, um zumbi solitário agitou-se: ao contrário dos outros, uma cópia, LIF6, ressuscitou-se apenas na linha do elefante. De alguma forma, o elefante LIF6 tinha sub-repticiamente adquirido um interruptor que o tornava responsivo ao TP53 - uma mutação improvável e aleatória que transformou a sucata genética em maquinaria viável. "É uma daquelas coisas que é quase inédito", diz Vazquez.
Agora, quando o TP53 acenou severamente, o LIF6 veio correndo. Toda vez que a integridade genética de uma célula de elefante era comprometida, o TP53 ativava o LIF6 . O LIF6 produziria então uma proteína que fazia buracos nas mitocôndrias da célula, ou usina energética. Este movimento, que efetivamente estripou o motor da célula, desencadeou um seppuku celular instantâneo. E quando os pesquisadores bloquearam a expressão de LIF6 em células de elefantes , eles se tornaram menos propensos a se autodestruírem em resposta a danos potencialmente cancerígenos no DNA, em vez de se assemelharem às células mais resistentes da maioria dos outros mamíferos. Parecia que as células de elefantes eram rápidas em desistir do fantasma - mas quando se tratava de câncer, isso era uma bênção disfarçada.
Este sistema, por mais inconstante que fosse, pareceu proteger o corpo do elefante. Não era que os elefantes tivessem menos palhaços cancerosos em seus decks; eles estavam simplesmente mais aptos a abandonar os palhaços na pilha de descarte e a desenhar novamente. Forçando as células a morrer antes que elas pudessem se tornar cancerosas, o LIF6 as protegia de doenças.
Jessica Cunningham, bióloga de câncer do Moffitt Cancer Center, que não era afiliada ao estudo, elogiou a qualidade "superior" da pesquisa. "Eles estão usando todos os melhores experimentos que você pode fazer para pesquisar isso", diz ela.
Do lado de fora, os elefantes parecem ter descoberto. Por que todas as formas de vida não seguiram o mesmo caminho? Como Lynch coloca: "Não existe almoço grátis".
Cunningham confirma essa noção. "O custo da supressão do câncer em organismos multicelulares deve ser muito caro", diz ela. "Se fosse barato, então faríamos isso o tempo todo."
Acontece que o capricho celular vem com desvantagens significativas. Células felizes como gatilhos podem ser rápidas demais para serem soltas. Cada célula anulada precisa ser substituída - e começar do zero é um processo complicado.
Chi Van Dang, que também estuda as bases moleculares do Paradoxo de Peto, mas não participou desta pesquisa, ressalta que poderia haver outras explicações para os elefantes não terem câncer. Por exemplo, espécies maiores tendem a ter metabolismos mais lentos. Células que levam tempo com crescimento e divisão podem ter mais tempo para lidar com erros genéticos.
"A correlação [com duplicações de supressores de tumor e risco reduzido de câncer] é clara, mas não temos causa e efeito", explica Dang, que é o diretor científico do Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer e professor da The Wistar. Instituto na Filadélfia. O caso para isso pode ser especialmente verdadeiro quando se olha para mais da árvore da vida: os elefantes não estão sozinhos em resistir ao paradoxo de Peto. Duplicações de TP53 e LIF6 podem ser uma forma de contornar o câncer, mas essas anomalias genéticas não foram encontradas em outras espécies resistentes ao câncer, como as baleias - o que significa que muitos outros tipos de supressão de câncer provavelmente existem.
Além disso, de acordo com Cunningham, a supressão do câncer nem sempre anda de mãos dadas com um corpo grande. Ratos-toupeira e morcegos nus do tamanho de pintos também são extraordinariamente resistentes ao câncer. Ainda outros fatores podem estar em jogo - como um sistema hiper-eficiente de reparo que pode corrigir danos no DNA antes que seja tarde demais.
Naturalmente, esses diferentes métodos de prevenção do câncer não são mutuamente exclusivos. Os cientistas tendem a concordar que um caminho, não importa o quão poderoso seja, provavelmente não explica todo o paradoxo de Peto, especialmente em diversas espécies que foram evolutivamente separadas por milênios.
Em um de seus experimentos finais, Vazquez e seus colegas acrescentaram o LIF6 às células de roedores, que normalmente carregam apenas um par de genes LIF . Com um novo conjunto de monitores de hall bajulador para atender o TP53, células de roedores feridos caminhavam avidamente pela prancha. Mas o efeito foi modesto: como as células de roedores diferem das células de elefantes de muitas outras maneiras (incluindo uma evidente falta de pares extras de TP53 ), simplesmente adicionar o LIF6 não foi suficiente para gerar híbridos totalmente resistentes ao câncer. Como tal, Lisa Abegglen, uma bióloga de câncer do Huntsman Cancer Institute da Universidade de Utah, diz que mais estudos são necessários para confirmar que a manipulação de LIF6 em células de outros mamíferos, incluindo humanos, é uma consequência.
No entanto, Abegglen, que liderou um dos estudos originais sobre a abundância de TP53 em elefantes em 2015, mas não esteve envolvido nesta pesquisa, enfatiza que as diferenças entre as espécies não invalidam tais descobertas importantes.
"Cada espécie terá uma defesa diferente", diz ela. “Quanto mais entendemos sobre biologia básica, mais podemos manipular as células humanas para serem como esses animais. A natureza tem muito a nos ensinar se soubermos onde procurar.
