Rudolph E. Tanzi, diretor da unidade de genética e pesquisa em envelhecimento do Massachusetts General Hospital, professor de neurologia da Harvard Medical School e figura importante no campo da pesquisa de Alzheimer, se recusa a tocar piano. Sim, ele é um músico exuberantemente dedicado que considerou seriamente uma carreira musical antes de entrar na ciência. Ele tocou teclados com a banda de rock Aerosmith e tocou no “The Tonight Show com Jay Leno”. Ele pratica todos os dias em casa em seu concerto de Bösendorfer.
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Os duos Alzheimers em um prato é um avanço para testar novos tratamentos
Vídeo: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi e Doo Yeon Kim
Mas o velho piano na sala do laboratório perto de seu escritório? Segundo o cálculo de Tanzi, tem o equivalente instrumental de uma doença neurodegenerativa. "Parece terrível", diz ele. “Tinny, balky, fora de sintonia. Eu não vou jogar. Por favor? Apenas alguns bares? "Eu tenho meus padrões", ele murmura. "Eu não quero me envergonhar."
Finalmente, ele se senta com um suspiro e começa a tocar no clássico do jazz, "Round Midnight". Todo aquele lamento de aquecimento e a balada soam maravilhosos, com harmonias elegantes e uma linha de base sobressalente e inventiva. Ele segue para Miles Davis, Billy Joel. Cientistas e estudantes de outros lugares no chão fluem para a sala para ouvir, e quando Tanzi termina eles explodem em aplausos. Tanzi, que tem 57 anos, parece feliz, infantil e talvez aliviada. De um piano esfarrapado, ele arrancou coelhos mágicos de música.
“Rudy é algum tipo de gênio”, diz seu colaborador próximo Doo Yeon Kim, que trabalha no final do corredor. Musicalmente, cientificamente, Kim diz: “Rudy sempre tem grandes idéias, sempre quer tentar coisas novas.” Kim, 45 anos, sorri frequentemente, fala com um forte sotaque coreano e parece perpetuamente pronto para entrar em uma corrida. Ele se considera um tipo de cara com nitidez, frascos e copos. "Eu me concentro na ciência", diz ele. “O papel de Rudy é a visão, os meus são os detalhes.”
O contrapontismo do par provou ser um grande sucesso. Tanzi e Kim criaram uma ferramenta revolucionária para combater a doença de Alzheimer, a principal causa mundial de demência senil e uma crise médica cada vez maior à medida que a multidão de "baby boomers" entra na velhice. Relatada no final do ano passado e aclamada internacionalmente na prestigiada revista Nature, a nova técnica, um tipo inovador de cultura celular, é considerada o mais persuasivo e útil modelo de laboratório já inventado da doença neurodegenerativa. Ele oferece aos pesquisadores a chance de acompanhar o curso da doença de Alzheimer em detalhes bioquímicos e genéticos sem precedentes, e testar de forma rápida e barata milhares de tratamentos potenciais que podem bloquear ou pelo menos retardar seu progresso maligno. "É um modelo fantástico, com grande potencial para testar novas drogas", diz Sangram Sisodia, professor e pesquisador de Alzheimer da Universidade de Chicago. "É o tipo de oportunidade de ouro que não vimos antes."
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Esta história é uma seleção da edição de dezembro da revista Smithsonian.
ComprarApelidado de "Alzheimer em um prato", a nova técnica apresenta colônias de células cerebrais humanas geneticamente manipuladas que crescem em três dimensões em um gel pegajoso. Com o passar dos dias, as células começam a exibir as duas marcas mais salientes da doença de Alzheimer: placas e emaranhados. Formando-se ao redor e entre as células, as placas microscópicas consistem em fragmentos de proteína rejeitados chamados beta-amilóide e são tão resistentes e inflexíveis quanto os protuberâncias em um hambúrguer de peru, enquanto os emaranhados rígidos e pequenos se desenvolvem dentro das células cerebrais e se parecem pedaços torcidos de arame. Placas e emaranhados são os mesmos defeitos diagnósticos que o neurologista alemão Alois Alzheimer observou há mais de um século, enquanto examinava ao microscópio os cérebros autopsiados de pacientes que sofriam da doença que leva seu nome. Até agora, entretanto, os cientistas não tinham conseguido gerar ambos os elementos do distúrbio em um único modelo de laboratório - não em células proliferando em placas de petri, não em camundongos geneticamente modificados (que formam apenas placas, não emaranhados). "Estou muito entusiasmado", diz Sam Gandy, diretor do Centro Mount Sinai de Saúde Cognitiva, em Nova York. “Finalmente conseguimos obter características-chave da patologia humana que não conseguimos recapitular em camundongos. É um sistema poderoso.
No laboratório de Tanzi e Kim, células cerebrais crescendo em 3-D em um prato abrigam genes para a doença de Alzheimer familiar. Cada uma dessas imagens do microscópio mostra um nível diferente de foco em um aglomerado de neurônios (verde) e placa amilóide tóxica (amarelo / laranja). (Dr. Doo Yeon Kim e Dr. Rudolph Tanzi, Hospital Geral de Massachusetts) O trabalho inovador serve como mais um destaque na carreira ridiculamente frutífera de Tanzi, na qual ele ajudou a caçar e isolar quase todos os principais genes atualmente associados à doença de Alzheimer. O desenvolvimento também marca Kim como uma estrela em ascensão em um campo ferozmente competitivo, e mantém sua convicção de que deixar a segurança e a familiaridade da Coreia do Sul anos atrás era a coisa certa a fazer. “Minha esposa brincou na época, se estamos indo para os EUA, por que não no Havaí? O clima é muito melhor do que em Boston ”, diz Kim. “Mas em Harvard, você se sente no centro de tudo.” Sua esposa, Dong Eun Lee, tem um bom emprego como farmacêutica. Sua filha Helena ama ser uma estudante americana de ensino médio, com a liberdade de cruzar "farmacêutico" e "cientista" de sua lista de aspirações profissionais.
O caminho para a doença de Alzheimer em um prato era muitas vezes esgotante, ziguezagueando e esburacado com desespero, mas no final, diz Tanzi, "os dados falaram por si mesmos, e até meus rivais ficaram impressionados." E para todas as alegações de Kim sobre jogar i-dotter Para a poesia de Tanzi, um salto conceitual crucial não veio de Rudy, mas de Doo.
“Chegar aqui”, diz Kim, “foi a melhor decisão que já tomei”.
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A necessidade de novos tratamentos é terrível. Estima-se que cinco milhões de americanos estejam acometidos pela doença de Alzheimer e espera-se que esse número quadruplique nos próximos 30 anos. A maioria tem mais de 65 anos e sofre de uma forma de início tardio da doença, resultado de múltiplas e misteriosas fundas e insultos que levam décadas para desmantelar o cérebro; mas uma pequena proporção, aproximadamente 5%, são vítimas da doença de Alzheimer hereditária, carregando uma das várias mutações genéticas raras que podem causar demência aos 50 anos ou até mais jovens - o tipo de apocalipse pessoal lindamente retratado por Julianne Moore no filme Still Alice. . Os custos diretos de cuidar do ônus da demência nacional são enormes, cerca de US $ 225 bilhões por ano e devem atingir US $ 1 trilhão anualmente até 2050. No entanto, os pacientes de Alzheimer não podem ficar sem cuidados: a doença progride dos estágios iniciais do esquecimento crônico. Repetir perguntas, perder coisas e ficar ansioso e irritável, aumentar a incompetência em tarefas cotidianas como dirigir ou encontrar o caminho de casa, talvez ficar paranóico, abalado por delírios que seus entes queridos estão roubando ou enganando em você, precisar de ajuda para tomar banho, aliciar, indo ao banheiro ou comendo. "Leva de oito a dez anos, em média, mas eventualmente o paciente está em estado vegetativo, incapaz de andar ou falar", diz R. Scott Turner, diretor do Programa de Distúrbios da Memória da Universidade de Georgetown.
"Se não fizermos algo a respeito, isso nos enfraquecerá", diz Anne B. Young, ex-chefe de neurologia da Mass General, "e aqueles que não contraírem Alzheimer sofrerão o mesmo impacto que aqueles que fazem.
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Paradoxalmente ou apropriadamente, Tanzi é conhecido entre seus pares por sua memória excepcional. "Rudy tem uma das memórias mais detalhadas que já conheci", diz Wilma Wasco, um neurogeneticista de Harvard. "Ele consegue se lembrar de artigos que leu 25 anos atrás, quem eram os autores, o que eles descobriram, o que as notas de rodapé diziam - o que não é típico". Tanzi aperfeiçoou suas habilidades retentivas na infância, enquanto trabalhava para o serviço de transcrição médica de seus pais. Cranston, Rhode Island. "Eu memorizaria todos esses termos médicos", diz ele. "Isso é o que me interessa em medicina e ciência."
Ele também se apaixonou pela música. “Aos 9 anos, comecei a tocar acordeão, como um bom menino italiano”, diz ele. Ele melhorou rapidamente. Seu pai comprou para ele um acordeão maior. Um ou dois anos depois, seu pai perguntou: "Então você ainda gosta do acordeão?" Sim, o jovem Rudy disse. "Então ele perguntou, o que você acha, eu deveria te dar um macaco e uma xícara para ir com ele?" No cutucão de seu pai, Rudy ramificou-se para outros teclados e para o jazz. Ele pegou piano e dominou o órgão Hammond, que é uma versão eletrônica de um órgão de tubos e muito difícil de tocar. “É muito estranho ouvir alguém tão bom quanto ele no órgão Hammond”, diz Joe Perry, o guitarrista do Aerosmith. “Eu amo tocar com ele. Ele me inspira a tentar coisas novas no violão.
Tanzi, que gravou com o Aerosmith, acompanha o guitarrista da banda Joe Perry em um show de caridade em 2012. (Cortesia Rudolph Tanzi) Na Universidade de Rochester, Tanzi obteve diploma de bacharel em microbiologia e história, escrevendo sua tese de história sobre Franz Mesmer, um médico alemão do século XVIII que promoveu a idéia de “magnetismo animal” e de quem derivamos a palavra mesmerize. Tanzi permanece fascinada - hipnotizada? - por meios alternativos de interpretar a realidade. Ele releia regularmente as obras místicas de Carlos Castaneda. Ele medita, pratica sonhos lúcidos e colabora com a super-estrela da nova era, Deepak Chopra. Co-escreveram dois livros que mesclam ciência popular e auto-ajuda - Super Brain e os recém-publicados Super Genes - e viajam pelo mundo como uma equipe, falando sobre a natureza da consciência. "Nós fazemos o show de cachorro e pônei juntos", diz Chopra. “Ele é um pensador muito reflexivo e mais aberto do que a maioria dos cientistas para idéias holísticas. Nós nos tornamos amigos. ”No entanto, não se enganem. Quando se trata de sua pesquisa, Chopra diz: “Rudy é muito meticuloso e muito cuidadoso em seu idioma. Ele é um cientista extremamente ambicioso. ”Das muitas atividades de Tanzi, Chopra diz, “ a ciência é seu amor número um ”.
Super genes
Os autores do best-seller do New York Times "Super Brain" apresentam um novo entendimento ousado de nossos genes e como simples mudanças no estilo de vida podem impulsionar a atividade genética. O salto para o "bem-estar radical" é uma promessa que espera ser cumprida.
ComprarComo estudante de pós-graduação na Harvard Medical School, Tanzi trabalhou com o geneticista James Gusella (“um dos meus heróis”, diz Tanzi), e em 1983 sua equipe foi aclamada internacionalmente por se tornar a primeira cientista a localizar o endereço genético aproximado de uma traço da doença pela pesca ao acaso através da megalópole desconcertante do genoma humano com pedaços marcados de DNA. Usando uma abordagem que se tornou padrão entre os mapeadores de genes, Gusella, Tanzi e seus colegas determinaram a origem da doença de Huntington, o distúrbio neurodegenerativo hereditário que matou o cantor popular Woody Guthrie, em um ponto no cromossomo 4, dos 23 pares de cromossomos. que constituem o genoma humano e que quase todas as células humanas se envolvem.
Daquele início de carreira inebriante, Tanzi transformou seus talentos cartográficos na decifração do cromossomo 21, que, quando herdado em triplicado, causa a síndrome de Down. Ao saber que as pessoas com Down frequentemente acabam também contraindo a doença de Alzheimer, Tanzi percebeu que havia encontrado o chamado de sua vida. Ele procuraria as raízes genéticas da doença de Alzheimer, começando com a ligação tentadora com o cromossomo 21. Ele se casou com um endodontista, divorciou-se, casou-se com um neurocientista chamado Dora Kovacs, sua atual esposa. Eles têm uma filha, Lyla, que está na segunda série. Todo fim de semana ele faz suas panquecas. Certa vez, quando Lyla teve uma infecção no ouvido, ele fez uma panqueca em forma de orelha.
Desde o final da década de 1980, Tanzi, seus colegas e seus rivais identificaram três genes diferentes que, quando herdados na forma mutante, inevitavelmente resultam na versão inicial da doença de Alzheimer. (Um deles está de fato localizado no cromossomo 21, e é por isso que os pacientes com síndrome de Down também acabam tendo um defeito de Alzheimer.) Nenhuma das mutações encontradas nesses três genes está diretamente envolvida na doença de Alzheimer comum da velhice, mas Como os cérebros dos pacientes exibem um mosaico similar de anormalidades microscópicas, independentemente de quando a doença ataca, os pesquisadores acreditam que os pacientes que herdaram a forma familiar da doença possuem pistas relevantes para todos.
Pelo que parece, dizem os pesquisadores, as mutações genéticas interrompem a capacidade do cérebro de gerenciar o tráfico e processamento diário de proteínas essenciais. Como resultado, quantidades excessivas da proteína beta-amilóide, que o cérebro normalmente usa para se proteger - talvez contra a infecção bacteriana, sugere a pesquisa de Tanzi - não são descartadas ou recicladas, mas sim juntas em placas ao redor das células cerebrais. Outra proteína, chamada tau, também se transforma em emaranhado e se transforma em emaranhados dentro dos neurônios. Conexões dendríticas entre neurônios murcham, provocam um curto-circuito no pensamento. Células cerebrais lesionadas se inflamam e entram em colapso, como sóis minúsculos e agonizantes. O cérebro encolhe 20, 30 por cento. O eu segue o exemplo.
Mas como exatamente o mal-estar da proteína começa? As placas são os piores criminosos, ou são uma distração do verdadeiro vilão, dos emaranhados ou de alguma outra coisa? Mais importante, como o processo pode ser interrompido? Para responder isso, os pesquisadores precisavam de uma boa imitação laboratorial da doença, e mesmo com os três genes da doença em mãos, eles ainda não tinham isso.
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Como estudante de pós-graduação em biologia celular no Instituto Avançado de Ciência e Tecnologia da Coreia, entre as universidades mais competitivas do país, Doo Yeon Kim ficou fascinada pelos neurônios. "Eles são muito complicados e muito diferentes das outras células do corpo", diz ele. “Eu pensei, vou fazer biologia celular básica em neurônios para entender o comportamento deles. Eu vou olhar para a doença neurodegenerativa para entender como eles morrem ”. A Coréia do Sul tinha poucos neurocientistas para trabalhar, mas Kim se isolou por conta própria. Através de análise computacional, ele identificou um gene que ele achava que poderia desempenhar um papel na doença de Alzheimer. "Alguém me disse, oh sim, esse é um gene que Rudy Tanzi está estudando agora", diz Kim. “Rudy era muito popular na Coreia do Sul, uma verdadeira estrela. Eu pensei que talvez devesse tentar ir trabalhar com ele. Kim enviou um e-mail para Tanzi, solicitando uma posição em seu laboratório. Kim não tinha muita esperança. Ele imaginou que um cara como Tanzi foi bombardeado por fundamentos e currículos. "Eu não achava que ouviria dele", diz Kim. “Ele voltou para mim em um dia. Ele disse, acho que você está bem.
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Tanzi realmente queria um modelo melhor para entender a doença de Alzheimer. Ele também queria provas de sua hipótese de que o excesso de beta-amilóide estava no coração da doença: que não apenas causava placas, mas, ao ajudar a transformar a proteína tau podre, também provocava emaranhados. Se Hoon Choi, um pós-doutorado no laboratório de Tanzi na época, lembrou-se de uma reunião quando Tanzi disse jocosa: Não seria bom mostrar que a secreção de amilóide causa patologia tau? "Rudy faz um monte de piadas", diz Choi, "mas eles são alimentos que podemos comer."
Kim queria tentar a modelagem do Alzheimer. Ele, Choi e Tanzi discutiram possíveis abordagens. Eles decidiram usar neurônios humanos, uma abordagem arriscada: tais células raramente sobrevivem em placas de petri pelo longo tempo necessário. Felizmente, outra jovem pesquisadora da Coreia do Sul, Young Hye Kim (sem parentesco com Doo), entraria no laboratório por dois anos e tinha um emprego garantido para retornar: Ela podia se dar ao luxo de se concentrar no projeto sem temer por seu futuro profissional. deve provar um fracasso.
Os pesquisadores começaram com neurônios humanos derivados de células-tronco, espalharam-nas em camadas únicas em pratos de cultura e banharam-nas em líquido rico em nutrientes. Em seguida, eles usaram vírus especialmente projetados para fornecer cópias mutantes de dois genes diferentes de Alzheimer familiar em cada célula. Os neurônios prosperaram. Eles cresceram em linhas celulares confiáveis. Muito agradável. Mas o tempo passou e as células não estavam fazendo nada. Não há sinais de placas. Não é um vestígio de emaranhado. "Eu poderia dizer que Young estava ficando realmente deprimido", diz Kim. “Eu sugeriria algo, ela diria, por que se incomodar? Não fará qualquer diferença.
Foi quando Kim teve seu brainstorming, se você quiser. Talvez o problema fosse o meio líquido, ele pensou. Talvez a necessidade de mudá-lo a cada três dias acabasse por eliminar todas as proteínas duvidosas que as células poderiam estar segregando antes que essas proteínas tivessem uma chance de se unir em placas. "Doo fez uma observação muito simples", diz Tanzi. “O cérebro não é feito de líquido. É um gel. ”Os pesquisadores moveram as células dos pratos para poços pequenos cheios de gel. Eles mexeram nos parâmetros. As células pareciam mais felizes do que nunca, formando dendritos de penas que pulsavam com sinais elétricos mensuráveis. Seis semanas se passaram e os pesquisadores tiveram um choque.
Lá, através do microscópio confocal, uma imagem inconfundível: as células formaram placas. "Eu não podia acreditar no que estava vendo", diz Tanzi. Eles estavam prontos para publicar um artigo sobre a conjuração in vitro de placas. Mais duas semanas se passaram. Young Hye verificou as células, amostrou suas matrizes de proteínas. "Ela me chamou com entusiasmo", diz Kim. “Foi a primeira e última vez que ela usou meu primeiro nome.” Doo! Venha rápido! Há emaranhados de tau! “Foi uma daquelas raras aha! momentos na ciência ”, diz Tanzi.
Outro triunfo logo se seguiu. Os pesquisadores mostraram que, se bloqueassem a produção de beta-amilóide com anticorpos, as células não apenas deixariam de formar placas, como também não formavam emaranhados. "Eles validaram da melhor maneira possível a idéia de que a anormalidade amilóide está conduzindo a doença de Alzheimer", disse Dennis Selkoe, outro pesquisador de Alzheimer da Harvard Medical School.
Agora, o que precisamos, Tanzi e outros acreditam, são drogas que podem modular a produção de beta-amiloide. Não bloqueie completamente, diz Tanzi. "É como o colesterol", diz ele. "Você só precisa discar." Precisamos do equivalente a estatinas, ele diz - drogas para inibir placas no cérebro, assim como as estatinas ajudam a limpar a placa de seus vasos sanguíneos. Tanzi está agora trabalhando com o Cure Alzheimer's Fund em uma iniciativa que examinará virtualmente todos os medicamentos aprovados pela FDA. "Seja para asma ou dor nas costas, podemos ver se funciona em nosso sistema contra placas e emaranhados", diz ele. "É dez vezes mais rápido e cem vezes mais barato do que fazer os mesmos testes em ratos."
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Alzheimer em um prato ainda é novo e ainda tem que deixar sua marca no tratamento. Enquanto isso, para aqueles que buscam orientação sobre como manter seus cérebros jovens, Tanzi e outros concordam com esses passos: Faça bastante exercício físico. Durma sete ou oito horas por noite. "É durante o sono profundo de ondas lentas que o cérebro limpa os detritos", diz Tanzi. Coma uma dieta saudável, de estilo mediterrânico. E continue aprendendo, continue construindo o que Tanzi chama de “reserva sináptica”. Nunca é tarde demais para aprender o piano. Você não precisa de um Bösendorfer. Qualquer clunker fará.
