A largura intelectual do homem era enorme. Quando tinha 52 anos, ele era botânico, geólogo, historiador, poeta, filósofo, filólogo, economista, comerciante, fabricante, professor, agrimensor, arquiteto, autor e editor, entre outras realizações. No início e no meio do século XIX, percorria a parte oriental do continente norte-americano, coletando e catalogando plantas e animais. Ele é creditado por ter primeiro descrito mais de 100 espécies.
Embora sua erudição fosse impressionante, a prontidão de Rafinesque para fazer propaganda fez dele um homem difícil de se gostar. Um educador do século XIX observou que "nenhuma figura mais notável jamais apareceu ... nos anais da ciência ... Mas Rafinesque não amava nenhum homem ou mulher". Durante seus vários períodos como professor, ele era frequentemente uma figura de diversão. Sempre que ele fazia alguma coisa ou pensava alguma coisa, quase sempre escrevia um livro ou monografia sobre o assunto. Um livro, um poema épico de 5.400 linhas, discute uma teoria da evolução que antecede a de Darwin em mais de 20 anos. Ele pode cometer erros, admite um estudioso, mas porque "ele achava que quase tudo era possível na natureza", o pensamento de Rafinesque estava muito à frente de seu tempo.
