Coma mal e seu corpo se lembrará - e, possivelmente, passará as consequências para seus filhos. Nos últimos anos, evidências crescentes mostraram que os espermatozóides podem tomar nota das decisões de estilo de vida de um pai e transferir essa bagagem para os filhos. Hoje, em dois estudos complementares, os cientistas nos dizem como.
À medida que o espermatozoide atravessa o sistema reprodutor masculino, ele expulsa e adquire carga não genética que fundamentalmente altera o espermatozóide antes da ejaculação. Essas modificações não apenas comunicam o atual estado de bem-estar do pai, mas também podem ter consequências drásticas na viabilidade de futuros filhos.
A cada ano, mais de 76.000 crianças nascem como resultado de técnicas de reprodução assistida, a maioria das quais envolve algum tipo de fertilização in vitro (FIV). Esses procedimentos unem o óvulo e o espermatozóide ao exterior do corpo humano e transferem o óvulo fertilizado resultante - o embrião - para o útero da mulher. Múltiplas variações na fertilização in vitro existem, mas em alguns casos que envolvem infertilidade masculina - por exemplo, espermatozóides que lutam para nadar - os espermatozóides devem ser cirurgicamente extraídos dos testículos ou do epidídimo, um ducto longo e convoluto que embala cada testículo.
Depois que os espermatozóides são produzidos nos testículos, eles embarcam em uma jornada angustiante através do sinuoso epidídimo - que, em um homem humano, tem cerca de seis metros de comprimento quando aberto - a caminho do armazenamento. Os espermatozóides vagam pelo epidídimo por cerca de duas semanas; somente no final deste caminho eles são totalmente móveis. Assim, enquanto os espermatozóides “maduros” podem ser essencialmente despejados em um óvulo em espera e é razoavelmente esperado que alcancem a fertilização, espermatozóides retirados dos testículos e epidídimo devem ser injetados diretamente no óvulo com uma agulha muito fina. Não importa a origem do esperma, essas técnicas deram à luz bebês saudáveis em quatro décadas de procedimentos bem-sucedidos.
Mas os cientistas sabem que os genes não são todo o pacote. Ao longo de uma única vida, nossos genomas permanecem como foram originalmente escritos. No entanto, como, quando e por que as instruções genéticas são seguidas podem diferir drasticamente sem alterar o manual em si - muito como mexer no volume de um alto-falante sem tocar na fiação interna. Esse fenômeno, chamado de “epigenética”, ajuda a explicar por que indivíduos geneticamente idênticos em ambientes semelhantes, como gêmeos ou camundongos de laboratório, ainda podem parecer e agir de maneiras muito diferentes. E coisas como dieta ou estresse são capazes de aumentar e diminuir o volume de nossos genes.
Um dos membros mais poderosos do kit de ferramentas epigenéticas é uma classe de moléculas chamadas pequenos RNAs. Pequenos RNAs podem esconder informações genéticas da maquinaria celular que realiza suas instruções, efetivamente deixando de existir genes fantasmas.
O legado do comportamento de um pai pode até mesmo sobreviver em seu filho se seus elementos epigenéticos entrarem em um embrião. Por exemplo, os ratos nascidos de pais que sofrem de estresse podem herdar as conseqüências comportamentais de memórias traumáticas. Além disso, os pais do rato com dietas menos do que desejáveis podem passar um metabolismo vacilante para seus filhos.
Upasna Sharma e Colin Conine, ambos trabalhando com Oliver Rando, professor de bioquímica na Escola de Medicina da Universidade de Massachusetts, foram alguns dos pesquisadores a relatar essas descobertas em 2016. Em seu trabalho, Sharma e Conine notaram que, em camundongos, enquanto Espermatozóides testiculares imaturos contêm DNA idêntico ao de espermatozóides maduros, espermatozóides imaturos transmitem informações epigenéticas diferentes. Acontece que pequenos RNAs de espermatozóides passam por turnover pós-testículo, captando informações sobre a saúde física do pai (ou a falta dele) depois de serem fabricados, mas antes de saírem do corpo. No entanto, o pit stop exato em que esses pequenos RNAs adicionais pegam carona permanece desconhecido.
Para resolver o mistério, Sharma, que liderou o primeiro dos dois novos estudos, decidiu rastrear a composição de pequenos RNAs dentro do espermatozóide do camundongo enquanto eles fugiam dos testículos e cruzavam o epidídimo. Ela e seus colegas isolaram espermatozóides de várias idades diferentes dos camundongos, incluindo aqueles que emergiram dos testículos, os que entraram na parte inicial do epidídimo e os que estavam na parte final do epidídimo. Sharma ficou surpreso ao descobrir que muitos pequenos RNAs pareciam ser descartados ou destruídos ao entrar no epidídimo inicial; então, o esperma recém-desocupado readquiriu informações epigenéticas que refletiam o estado do pai, ostentando um conjunto completo no momento em que deixaram o epidídimo tardio.
Havia apenas uma fonte possível para a pequena reaquisição do RNA: as células do epidídimo - o que significava que as células fora do esperma transmitiam informações para as gerações futuras.
“[O epidídimo] é o órgão menos estudado no corpo”, diz Rando, autor sênior dos dois artigos. "E acontece que esse tubo em que ninguém pensa jamais desempenha um papel central na reprodução".
Para confirmar que o epidídimo era o culpado, a equipe de Sharma adicionou um marcador químico a um conjunto de pequenos RNAs no epidídimo e rastreou sua migração. Como eles suspeitavam, minúsculos carregamentos de RNAs saíam das células do epidídimo e se fundiam com o espermatozóide. Cada nadador furtivo então levava esses elementos epigenéticos até a união final com o ovo.
Parecia que o esperma em diferentes pontos ao longo do trato reprodutivo tinha a mesma genética, mas não a mesma epigenética. Essa diferença era grande o suficiente para importar? Colin Conine, que liderou o segundo dos dois novos estudos, em seguida, testou se o uso de espermatozóides imaturos teria efeitos perceptíveis sobre os filhos de ratos. Ele e seus colegas extraíram esperma dos testículos, epidídimo precoce e epidídimo tardio e os injetaram nos ovos. Todos os três tipos de espermatozóides foram capazes de fertilizar os óvulos. No entanto, quando Conine transferiu os embriões resultantes para substitutos de camundongos, nenhum derivou de espermatozóides epididimários precoces - o estágio intermediário desprovido da maioria dos pequenos RNAs - implantados no útero. Os espermatozóides menos e mais maduros do grupo eram vencedores - mas, de alguma forma, os que estavam no meio estavam queimando, embora todos os seus genes estivessem intactos.
Isso foi desconcertante para todos os envolvidos. "Este estágio intermediário quebrado foi realmente impressionante", diz Rando.
A princípio, os pesquisadores imaginaram se, de alguma forma, eles haviam isolado espermatozóides viciados condenados a serem depurados do epidídimo inicial antes de chegar ao ejaculado. Mas este não parece ser o caso: todos os três tipos de espermatozóides podem fertilizar os óvulos. A única outra explicação era que o defeito era temporário. Se este fosse o caso, então, talvez, se alimentado com os pequenos RNAs corretos, o esperma do epidídimo inicial poderia ser resgatado.
Em seu trabalho, Sharma notara que, embora a carga epigenética de espermatozóides testiculares e de espermatozóides tardios do epidídimo diferisse enormemente, eles tinham alguns grupos em comum - mas esses pequenos RNAs eram despejados dos espermatozóides à medida que entravam no epidídimo, e depois readquiridos pelas células. o duto sinuoso. Embora com sucesso, o início do epidídimo foi o único estágio que não tinha esses elementos - e o único estágio incapaz de gerar um embrião implantável.
Para testar se esses pequenos RNAs específicos eram a chave para a fertilidade, os pesquisadores tiraram pequenos RNAs do epidídimo tardio e os injetaram em embriões fertilizados com o esperma do epidídimo inicial. Para seu espanto, esses embriões não apenas implantaram, mas também produziram filhotes de rato - indistinguíveis dos embriões fertilizados pelo espermatozóide tardio do epidídimo. O esperma precoce do epidídimo era defeituoso, mas não de forma irreversível. Isso sugeriu que a deficiência não era um acaso, mas uma parte normal da jornada através do labirinto epididimal. Em outras palavras, no caminho para a maturação, os machos estavam quebrando o esperma e depois reparando o dano.
“É muito bizarro vê-los perder [a viabilidade] e recuperá-los”, diz Sharma. E a utilidade deste vai-e-vem permanece totalmente enigmática. Mas seja qual for a razão, é claro que o espermatozoide varia enormemente ao longo do comprimento do trato reprodutivo.
Mollie Manier, professora que estuda genética de esperma na Universidade George Washington e não era afiliada ao estudo, elogiou a natureza rigorosa dessa pesquisa "muito emocionante". “Esses documentos realmente aumentam nossa compreensão de como os pais podem transmitir informações não-genéticas aos filhos”, explica ela. De acordo com Heidi Fisher, professora que estuda esperma na Universidade de Maryland e também não participou da pesquisa, esses experimentos “elegantemente planejados” também podem esclarecer como os problemas com o epidídimo podem causar casos inexplicáveis de infertilidade masculina.
Em seu trabalho futuro, o grupo de Rando continuará a estudar os filhotes de rato gerados a partir de espermatozóides de várias idades, mantendo um olhar atento para quaisquer problemas de longo prazo em sua saúde. A equipe também espera identificar quais pequenos RNAs são os responsáveis diretos pela implantação bem-sucedida - e por que os espermatozóides entram neste período desconcertante de incompetência.
“Há muita herança que ainda não explicamos”, diz Conine. “Mas os animais não são apenas seu DNA.” No entanto, Conine adverte que diferentes nem sempre significam pior. Espermatozoides testiculares e epididimários de humanos têm ajudado e continuam a ajudar milhares ao redor do mundo a conceber crianças.
Isso vem com uma pequena advertência. Não foi até 1978 que o primeiro bebê nasceu com sucesso de um procedimento de fertilização in vitro e, embora milhares tenham seguido desde então, esta geração ainda é jovem. Até o momento, não há razão para suspeitar de quaisquer consequências negativas da concepção in vitro versus natural; À medida que essa população envelhece, os pesquisadores continuarão a acompanhar atentamente. Como a maioria dos procedimentos de FIV é realizada com espermatozoides maduros que eliminaram o epidídimo tardio, Rando não está preocupado.
E, no caso improvável de haver repercussões no uso de espermatozóides testiculares ou epididimários nesses procedimentos, Rando continua esperançoso de que o trabalho futuro permita aos cientistas restaurar a informação necessária que os espermatozóides imaturos podem não ter. Algum dia, abordar a epigenética pode ser a chave para melhorar a tecnologia de reprodução assistida - e garantir que os espermatozóides sejam tão maduros quanto surgem.
