Conheça os dois cientistas que implantaram uma memória falsa em um mouse

Era um dia antes do Natal, e o laboratório normalmente ocupado do MIT na rua Vassar, em Cambridge, estava quieto. Mas as criaturas estavam definitivamente agitando, incluindo um rato que logo seria mundialmente famoso.

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Steve Ramirez, um estudante de doutorado de 24 anos na época, colocou o mouse em uma pequena caixa de metal com um piso de plástico preto. Em vez de curiosamente farejar, o animal congelou instantaneamente aterrorizado, recordando a experiência de receber um choque na mesma caixa. Era uma resposta de medo do livro de texto e, no máximo, a postura do rato era mais rígida do que Ramirez esperava. Sua memória do trauma deve ter sido bastante vívida.

O que foi incrível, porque a memória era falsa: o rato nunca havia recebido um choque elétrico naquela caixa. Em vez disso, estava reagindo a uma falsa memória que Ramirez e seu colega do MIT, Xu Liu, plantaram em seu cérebro.

“Merry Freaking Christmas”, dizia a linha de assunto do e-mail Ramirez disparou para Liu, que passava as férias de 2012 no Parque Nacional de Yosemite.

A observação culminou mais de dois anos de um esforço de pesquisa e apoiou uma hipótese extraordinária: não só era possível identificar as células cerebrais envolvidas na codificação de uma única memória, mas essas células específicas podiam ser manipuladas para criar um novo todo. “Memória” de um evento que nunca aconteceu.

"É um feito fantástico", diz Howard Eichenbaum, pesquisador de memória e diretor do Center for Neuroscience da Universidade de Boston, onde Ramirez fez seu trabalho de graduação. "É um verdadeiro avanço que mostra o poder dessas técnicas para abordar questões fundamentais sobre como o cérebro funciona."

Em um avanço da neurociência, a dupla implantou uma falsa memória em um mouse

A perspectiva de mexer precisamente com a memória tem atormentado os cientistas há anos. "Muitas pessoas têm pensado nesse sentido", diz Sheena Josselyn, neurocientista sênior do Hospital for Sick Children, em Toronto, que estuda os fundamentos celulares da memória, "mas eles nunca sonharam que esses experimentos realmente funcionariam. Ninguém nunca pensou que você pudesse realmente fazer isso ”.

Exceto Ramirez e Liu. Seu trabalho lançou uma nova era na pesquisa de memória e poderia algum dia levar a novos tratamentos para problemas médicos e psiquiátricos, como depressão, transtorno de estresse pós-traumático e doença de Alzheimer. "O céu é realmente o limite agora", diz Josselyn.

Embora o trabalho até agora tenha sido feito em ratos de laboratório, as descobertas da dupla abrem uma linha mais profunda de pensamento sobre a natureza humana. Se as memórias podem ser manipuladas à vontade, o que significa ter um passado? Se podemos apagar uma memória ruim ou criar uma boa memória, como desenvolvemos um verdadeiro senso de identidade? "A memória é identidade", escreve o autor britânico Julian Barnes em seu livro "Nothing to Be Frightened Of". “Você é o que você fez; o que você fez está em sua memória; o que você lembra define quem você é.

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Os cientistas perguntam: Podemos intervir em um estado deprimido reativando memórias positivas? (Irvin Serrano) Cerca de 5% do milhão de células do giro dentado estão ativas quando o mouse codifica a memória de um lugar. Aqui, as células ativas são rosa e laranja. (Xu Liu e Steve Ramirez) Nesta visão do cérebro do rato, as células que Steve Ramirez e Xu Liu podem controlar com a luz aparecem em vermelho. Outras células ativas estão em verde. (Steve Ramirez e Xu Liu) As células ativas durante uma única memória geralmente diferem em sua atividade genética, vermelho versus verde. Compreender as diferenças pode aumentar a eficácia da manipulação de memória. (Steve Ramirez e Xu Liu) Células no cérebro do rato são rotuladas de acordo com a sua idade nesta imagem. Células com menos de três semanas, em vermelho, mal ficam ativas durante a formação da memória. (Steve Ramirez e Xu Liu)

“Eu sempre me surpreendi com o nível de controle que a ciência pode ter sobre o mundo”, diz Ramirez, que coletava pedras quando criança e lembra-se de ter ficado surpreso com a possibilidade de descobrir como as rochas eram antigas. “O exemplo é meio banal agora”, ele diz, “mas como espécie colocamos alguém na lua. E descobrimos, na maioria das vezes, como erradicar coisas como a varíola, coisas que você não pode ver, cuja existência você tem que inferir de medições indiretas, até que seus microscópios fiquem bons o suficiente ”.

O que Ramirez, agora com 26 anos, e Liu, 36, foi capaz de ver e controlar são os aglomerados cintilantes de neurônios, conhecidos como engramas, onde memórias individuais são armazenadas. Unindo forças no final de 2010, alguns meses depois que Ramirez iniciou seu trabalho de pós-graduação no MIT, os dois homens desenvolveram um novo método para explorar cérebros vivos em ação, um sistema que combina biologia molecular clássica e o campo emergente da optogenética, no qual os lasers são implantados para estimular células geneticamente modificadas para serem sensíveis à luz.

Armado com ferramentas de última geração, e apoiado por Susumu Tonegawa, do MIT, ganhador do Nobel por seu trabalho em imunologia, cujo laboratório faziam parte, Ramirez e Liu embarcaram em uma missão que resultou em dois estudos de referência publicados em 16 meses. Além disso, explosões consecutivas de brilho que avançaram nossa compreensão da memória no nível celular. Ramirez descreve as descobertas, como faz quase tudo, com exuberância: “O primeiro trabalho era como pegar relâmpagos em uma garrafa, e o segundo papel era como um raio atingindo o mesmo lugar duas vezes”.

Inception: Como Ramirez e Lieu criaram uma falsa memória em um mouse de laboratório. (Infografia 5W)

No primeiro estudo, publicado na Nature em março de 2012, Ramirez e Liu identificaram, rotularam e reativaram um pequeno aglomerado de células que codifica a memória do medo de um rato, neste caso a memória de um ambiente onde o rato recebeu um choque no pé. O feito fornece fortes evidências para a teoria de longa data de que as memórias são codificadas em engramas. A maioria das tentativas anteriores envolvia rastrear a atividade química ou elétrica das células cerebrais durante a formação da memória. Ramirez e Liu rejeitaram esses métodos como muito inexatos. Em vez disso, eles montaram um conjunto personalizado de técnicas para renderizar as células cerebrais do rato em sua área-alvo (uma parte do hipocampo chamada giro dentado) sensível à luz.

Trabalhando com uma raça especializada de camundongos de laboratório geneticamente modificados, a equipe injetou no giro dentado um coquetel bioquímico que incluía um gene para uma proteína sensível à luz, canal rodopsina-2. As células ativas do giro dentato - aquelas que participam da formação da memória - produziriam a proteína, tornando-se sensíveis à luz. A ideia era que depois que a memória fosse codificada, ela poderia ser reativada zapping aquelas células com um laser.

Para fazer isso, Ramirez e Liu implantaram cirurgicamente filamentos finos do laser através dos crânios dos camundongos e no giro denteado. Reativar a memória - e sua resposta de medo associada - era a única maneira de provar que eles realmente haviam identificado e rotulado um engrama. Os pesquisadores sacrificaram os animais após o experimento e examinaram os tecidos do cérebro sob um microscópio para confirmar a existência dos engramas; células envolvidas em uma memória específica brilhavam verdes após o tratamento com produtos químicos que reagiram com channelrodopsin-2.

Quando Ramirez e Liu examinaram os neurônios tratados através do microscópio, “foi como uma noite estrelada”, diz Liu, “onde você pode ver estrelas individuais”. Embora essas células ativas fossem apenas uma parte de um engrama de choque amplamente distribuído, reativá-los foi o suficiente para desencadear uma reação de medo.

O próximo passo foi manipular um engrama específico para criar uma memória falsa, um elegante experimento detalhado no segundo artigo de Ramirez e Liu, publicado na Science em julho de 2013. Eles prepararam o camundongo, injetando o coquetel bioquímico no giro dentado. Em seguida, eles colocam o mouse em uma caixa sem chocá-lo. Quando o animal passou 12 minutos explorando, uma memória dessa experiência benigna foi codificada como um engrama. No dia seguinte, o rato foi colocado em uma caixa diferente, onde a memória da primeira caixa (segura) foi acionada disparando o laser no giro dentado. Naquele exato momento, o rato recebeu um choque no pé. No terceiro dia, o camundongo voltou ao cofre - e imediatamente congelou de medo. Nunca havia recebido um choque de pé ali, mas sua falsa memória, criada pelos pesquisadores em outra caixa, fez com que ela se comportasse como se tivesse acontecido.

Não havia chance de o rato ter confundido uma caixa com outra: elas tinham formas e cores diferentes e tinham aromas diferentes. Ramirez e Liu também usaram vários grupos de controle - descartando a possibilidade de que o flash do laser em si e não a ativação do engrama causasse a reação do medo no dia seguinte, por exemplo. Eles realmente criaram uma memória.

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O anúncio gerou um frenesi na mídia. "Os cientistas rastreiam memórias de coisas que nunca aconteceram", dizia a manchete do New York Times . Ramirez e Liu acordaram no meio da noite para fazer entrevistas ao vivo na rádio européia. Os pais de Liu, na China, leram sobre suas conquistas online. O fascínio do público pelo papel da falsa memória em julgamentos criminais (o assaltante de banco alto e moreno que a testemunha viu ser na verdade curto e careca) ajudou a impulsionar a história. Mas sem dúvida os tons de ficção científica tornaram isso especialmente fascinante. Para muitos, parecia confirmar idéias familiares (e assustadoras) de filmes como Inception e Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Nada é o que parece; a realidade é apenas um sonho; em quem você vai confiar, eu ou seus olhos mentirosos?

Para os neurocientistas, a descoberta de Ramirez e Liu foi arrojada. “Para mim, o que os tornou bem sucedidos foi a falta de medo deles”, diz Josselyn. “Você poderia imaginar todas as coisas que poderiam dar errado, mas esses caras entraram lá, eles pegaram as melhores ferramentas, aplicaram o melhor tipo de poder da mente.” Eichenbaum concorda que os jovens cientistas “saíram em um membro” e levaram um grande risco com suas carreiras. "Eles poderiam ter passado três anos e acabaram sem nada para mostrar", diz ele.

Passe um pouco de tempo em torno de Ramirez e Liu, e você rapidamente sente sua atitude otimista. Eles vêm de mundos diferentes - Liu nasceu e foi criado em Xangai, filho de pai engenheiro químico e mãe que trabalhava para a ferrovia, e os pais de Ramirez fugiram da guerra civil em El Salvador na década de 1980 e se estabeleceram em Everett, Massachusetts. mas suas personalidades bem combinadas não são por acaso. No outono de 2010, quando Liu estava entrevistando potenciais parceiros para explorar os mistérios da memória com ele, ele inicialmente se concentrou na perícia científica. Mas com o passar do tempo, ele colocou um atributo diferente no topo de sua lista de desejos - a felicidade. “Se você vai colaborar com as pessoas, quer colaborar com pessoas felizes”, diz Liu. "E Steve é ​​um dos caras mais felizes que eu já vi." Ele também é um falador de velocidade que aperta muitas palavras em cada respiração. "Ele não consegue parar de falar", brinca Liu. "Caso contrário, ele vai morrer."

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Quando Ramirez era jovem, muitas vezes ele foi para o laboratório de locomoção em animais de Harvard com seu pai, que começou a limpeza de gaiolas lá e varrer o chão e mais tarde se tornou o técnico de animais de cabeça. Durante as visitas ao laboratório, Ramirez viu lhamas, avestruzes e outras criaturas, e “pessoas fazendo coisas legais com animais, fazendo medições e outras coisas”. Ele acha que “inadvertidamente absorveu algo” que ajudou a empurrá-lo para a ciência.

Mas foi o cérebro que fechou o negócio. "Seja um soneto, ou alguém chegando à Lua ou descobrindo as moléculas biológicas da vida, tudo isso foi produto de cérebros, de atividade neural", diz Ramirez, descrevendo como seus amplos interesses - em Shakespeare, engenharia, biologia e mais - finalmente o levou à neurociência. "Por que não estudar o que produziu tudo?"

Liu também demonstrou uma inclinação científica cedo na vida. E embora ele certamente não seja o primeiro cientista que passou a infância colecionando insetos, a dedicação de Liu era distinta. Ele criou famílias de centopéias, tinha muitos besouros brilhantes e mantinha gafanhotos em pequenas gaiolas. Ele geralmente alimentava os gafanhotos edamame, mas descobriu que as pimentas quentes causavam uma reação interessante. "Eles cantariam ainda mais", diz ele. Depois de estudar biologia na Universidade de Fudan, em Xangai, Liu recebeu seu doutorado no Baylor College of Medicine estudando a memória na mosca da fruta.

Quando adolescente, ele se interessara por ficção científica e escreveu um romance chamado The Challenge . Era sobre um futuro em que os atletas não competiam mais uns contra os outros, mas sim submetidos a várias medidas objetivas de desempenho ou fisiologia: velocidade, força, capacidade pulmonar e assim por diante. O herói quer retornar à competição real e restaurar os fatores imensuráveis ​​da sorte e do acaso.

Um dia, na primavera passada, quando Liu estava listando as muitas coisas que poderiam ter dado errado em seu trabalho com Ramirez - eles poderiam ter sido espancados até a descoberta por uma equipe rival, eles poderiam ter escolhido a parte errada do cérebro para zero em Ele disse estar convencido de que a sorte desempenhou um papel importante no seu sucesso. Se assim for, eu disse, então seu trabalho como adulto havia sido entregue sobre o tema de seu romance de infância. "Isso é incrível", disse ele depois de um longo silêncio. "Eu nunca fiz essa conexão entre o livro e este trabalho, mas acho que você está certo."

Mais de duas dúzias de laboratórios em todo o mundo têm projetos que se baseiam na pesquisa de Ramirez e Liu. Eichenbaum, por exemplo, está interessado em reproduzir uma experiência maior, uma memória que ocorre ao longo do tempo, como navegar em um labirinto.

No momento em que faltam tratamentos para muitas doenças mentais graves, as possíveis aplicações clínicas da modificação da memória são atraentes. "Isso é meio doido", diz Josselyn, cujo trabalho é centrado na doença de Alzheimer e em outros distúrbios relacionados à memória, "mas talvez alguém com Alzheimer ... talvez possamos descobrir um tratamento para entrar e fazer o que esses caras fizeram em seus papéis, e ativam essas células artificialmente, aumentam a ativação e lembram melhor as memórias ”.

Em outra aplicação teórica, o TEPT pode ser facilitado reativando repetidamente uma memória ruim para mostrar que a própria memória não é prejudicial, ou apagando os componentes traumáticos de uma memória ruim específica, ou substituindo-a por uma positiva. Com base no trabalho de Ramirez e Liu, outros no laboratório de Tonegawa fizeram exatamente isso em ratos machos no início deste ano, convertendo uma memória negativa de um choque de pé em uma memória positiva de um encontro com um rato fêmea.

Ramirez, que está terminando seu PhD no MIT, e Liu, que está na Northwestern University para começar seu próprio laboratório, recentemente assumiram outra grande questão de memória: podemos intervir em um estado deprimido em um animal, reativando memórias positivas? A resposta parece ser sim. Eles estão estudando modelos de anhedonia em ratos, ou perda de interesse pelo prazer, um sintoma de depressão. Os camundongos experimentais submetidos ao estresse até que não mais procurem o prazer (como um gole de água com açúcar) recuperam seu interesse quando os engramas para experiências agradáveis ​​são reativados. A taxa de sucesso até agora é de 80 por cento.

“Como existe a prova de princípio de que podemos reativar artificialmente memórias e criar falsas memórias em animais”, diz Ramirez, “o único salto deixado entre os humanos é apenas inovação tecnológica”.

E quanto às preocupações éticas da manipulação da memória? Patricia Churchland, professora da UC San Diego e autora de Tocar um nervo: o eu como cérebro, diz que a terapia desse tipo não será uma mudança tão profunda quanto parece. As memórias humanas, inexatas e lábeis para começar, há muito são alvo de intervenção, da terapia cognitivo-comportamental ao eletrochoque à medicação. Tratar condições como a depressão no nível do engrama “é contínuo com o que já estamos fazendo”, diz Churchland, um dos principais filósofos da neurociência.

Ramirez acredita que a cirurgia da memória é inevitável, embora haja muitas perguntas a serem respondidas. Como isso poderia ser feito com segurança? Não invasivamente? Eticamente? Como os pacientes seriam selecionados? Por mais doloroso que seja o desgosto, a maioria de nós também reconhece que é uma parte natural e até saudável da vida. Um menino do ensino médio que acabou de romper com a namorada pode não ser um bom candidato para a cirurgia de memória. Mas pessoas com demência ou depressão severa - seria desumano não aliviar seu sofrimento se uma intervenção eficaz e segura na memória fosse possível?

As incursões que Ramirez e Liu fizeram na mecânica da memória estão abrindo um novo mundo de possibilidades que são profundas, assustadoras, surpreendentes - e urgentes. “Precisamos começar a conversa ontem sobre o que vamos fazer quando isso acontecer”, diz Ramirez, “para que estejamos prontos e saibamos como lidar com isso”.