Em 1960, a América teve um golpe de sorte. Foi quando o pedido para iniciar o marketing em massa da droga talidomida nos Estados Unidos pousou na mesa de Frances Oldham Kelsey, uma revisora da Food and Drug Administration. Hoje sabemos que a droga pode causar uma série de deformidades congênitas graves e até mesmo a morte de bebês quando tomadas por mulheres grávidas para náuseas. Mas na época, os efeitos mais sombrios da talidomida estavam se tornando conhecidos.
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Entre 1957 e 1962, o sedativo resultaria em milhares de bebês no Canadá, na Grã-Bretanha e na Alemanha Ocidental, que nasceram com graves deformidades, incluindo o encurtamento ou a ausência de membros. Os EUA, no entanto, nunca tiveram uma crise de deformidades ligadas à talidomida nessa magnitude. Por que não?
O que ficava entre a droga e a saúde do público americano não era outro senão Kelsey e o FDA. Como revisora médica, Kelsey tinha o poder de impedir que uma droga fosse ao mercado se ela considerasse que a aplicação carecia de evidências suficientes de segurança. Após uma revisão completa, Kelsey rejeitou o pedido de talidomida, alegando que faltava provas suficientes de segurança através de rigorosos ensaios clínicos.
Hoje nós tomamos como certo que o FDA sabiamente desprezou uma droga insegura. Mas, em muitos aspectos, a educação e a experiência de Kelsey até aquele momento a tornaram especialmente adequada para sua posição como revisora médica - e, em particular, para a aplicação da talidomida.
Depois de concluir um mestrado em farmacologia na McGill University em seu país natal, no Canadá, Kelsey foi aconselhada por seu orientador de pós-graduação a escrever para o Dr. Eugene Geiling, da Universidade de Chicago, para perguntar sobre um cargo de assistente de pesquisa e expressá-la interessada em obtenção de um PhD. Geiling, um oficial médico da FDA conhecido por seus estudos sobre a glândula pituitária, escreveu de volta oferecendo Kelsey uma assistente de pesquisa e uma bolsa para estudo de doutorado. Em 1936, Kelsey se juntou a Geiling na Universidade de Chicago.
Esse passo consequencial na carreira de Kelsey pode ter sido devido a um erro fortuito por parte da Geiling. Em suas memórias curtas, "Autobiographical Reflections", Kelsey descreve Geiling como "muito conservador e antiquado", observando que "ele realmente não segurava muito as mulheres como cientistas". Isso pode explicar por que Geiling, em sua carta de resposta a Kelsey, dirigiu-se a "Mr. Oldham ”, acreditando que ela fosse um homem. Kelsey disse que continuava a se perguntar “se meu nome fosse Elizabeth ou Mary Jane, se teria conseguido o primeiro grande passo”.
Kelsey foi introduzida pela primeira vez aos perigos dos medicamentos não seguros comercializados em massa em 1937, quando a FDA recrutou Geiling para resolver o mistério do Elixir da Sulfanilamida. A sulfanilamida combateu eficazmente as infecções, mas veio em uma pílula grande e amarga que precisava ser tomada em grandes doses. Para tornar a droga mais atraente, especialmente para crianças, os fabricantes a adicionaram a um solvente com sabor de framboesa artificial.
O problema era que o solvente escolhido era o dietilenoglicol - comumente conhecido como anticongelante. Entre setembro e outubro, a droga matou 107 pessoas.
Geiling e seu laboratório de estudantes de pós-graduação, incluindo Kelsey, decidiram determinar o que exatamente o elixir estava matando as pessoas: o solvente, o sabor ou a sulfanilamida. Por meio de uma série de estudos com animais - que na época não eram exigidos por lei federal para um medicamento chegar ao mercado -, Geiling e seu laboratório conseguiram determinar que o dietilenoglicol era a causa da morte.
O clamor público a essa tragédia levou o Congresso a aprovar a Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos de 1938, que acrescentava uma seção de Novos Medicamentos exigindo que os fabricantes apresentassem evidências de que uma droga era segura antes de chegar ao mercado. Embora esta nova lei “previa a distribuição de um novo medicamento para fins de teste”, o historiador da FDA John Swann diz que “a lei não forneceu de forma explícita ou detalhada como a supervisão desse teste deve ser conduzida”. Em outras palavras, ensaios clínicos continuou a sofrer pouca ou nenhuma supervisão.
Em 1962, o presidente John F. Kennedy honrou Kelsey por seu trabalho de bloquear o marketing da talidomida. (Food and Drug Administration) Kelsey se formou na faculdade de medicina em 1950 e trabalhou no Journal of American Medical Association antes de começar a trabalhar como revisora médica na FDA em 1960. Como revisora de New Drug Applications (NDA), ela foi uma das três pessoas encarregada de determinar a segurança de um medicamento antes que ele pudesse ser disponibilizado para consumo público. Químicos revisaram a composição química do medicamento e como o fabricante poderia garantir sua consistência, enquanto os farmacologistas revisaram ensaios em animais mostrando que a droga era segura.
Embora isso pareça ser um processo rigoroso e minucioso de freios e contrapesos, Kelsey admitiu algumas fraquezas em suas memórias, incluindo o fato de que muitos dos revisores médicos eram em meio expediente, mal pagos e simpáticos à indústria farmacêutica. A deficiência mais preocupante no processo foi a janela de 60 dias para aprovar ou rejeitar drogas: se o 60º dia fosse aprovado, a droga iria automaticamente para o mercado. Ela lembra que isso aconteceu pelo menos uma vez.
Felizmente, o NDA do fabricante de medicamentos Richardson-Merrell para Kevadon - o nome comercial dos EUA para a talidomida - foi apenas o segundo NDA que Kelsey recebeu, o que significa que ela ainda não tinha um acúmulo de revisões para passar. Para Kelsey e os outros revisores, a talidomida não passou na lista. Não só havia problemas farmacológicos, como Kelsey achava que os estudos clínicos eram insuficientes, pois os relatórios dos médicos eram muito poucos e baseavam-se em grande parte em depoimentos de médicos, em vez de um estudo científico sólido. Ela rejeitou o pedido.
Relatos da neurite periférica de efeito colateral - inflamação dolorosa dos nervos periféricos - foram publicados na edição de dezembro de 1960 do British Medical Journal . Isso levantou uma bandeira vermelha ainda maior para Kelsey: “a neurite periférica não parecia o tipo de efeito colateral que deveria vir de uma simples pílula para dormir”.
Ela pediu mais informações da Merrell, que respondeu com outro pedido afirmando apenas que a talidomida era pelo menos mais segura que os barbitúricos. Kelsey então enviou uma carta diretamente para Merrell dizendo que ela suspeitava que eles sabiam da toxicidade neurológica que levou à inflamação do nervo, mas optou por não divulgá-la em sua aplicação. A Merrel ficou cada vez mais chateada porque Kelsey não passaria a droga, que já havia sido usada em mais de 40 outros países neste momento.
Se a toxicidade neurológica se desenvolveu em adultos que tomaram talidomida, Kelsey se perguntou: O que estava acontecendo com o feto de uma mulher grávida que tomou o remédio? Sua preocupação atingiu o que seria o efeito mais perigoso da talidomida em outros países.
Kelsey fez essas perguntas antes. Depois de obter seu Ph.D. em 1938, ela ficou com Geiling. Durante a Segunda Guerra Mundial, o laboratório de Geiling juntou-se ao esforço generalizado de encontrar um tratamento para a malária para os soldados em tempo de guerra. Kelsey trabalhou no metabolismo de drogas em coelhos, particularmente uma enzima em seus fígados que lhes permitia quebrar facilmente o quinino. O que não ficou claro foi como esta enzima quebrou o quinino em coelhas grávidas e em embriões de coelho.
Kelsey descobriu que coelhos prenhes não conseguiam quebrar o quinino com tanta facilidade e que os embriões não conseguiam quebrá-lo. Embora já houvesse algum trabalho sendo feito sobre os efeitos de produtos farmacêuticos em embriões, ainda não era uma área bem pesquisada.
Em novembro de 1961, médicos na Alemanha e na Austrália haviam descoberto independentemente defeitos congênitos em bebês cujas mães haviam tomado a talidomida durante o início da gravidez. Em embriões, a talidomida pode causar danos críticos ao desenvolvimento de órgãos - até mesmo uma pílula pode resultar em deformidades infantis. E como muitos médicos prescreveram a talidomida para o tratamento off label da doença matinal, 10.000 bebês em todo o mundo foram afetados, e inúmeros outros morreram no útero.
A Merrell finalmente retirou a aplicação por conta própria em abril de 1962. Mas a droga já havia sido distribuída para "mais de 1200 médicos, cerca de 15.000-20.000 pacientes - dos quais mais de 600 estavam grávidas", segundo Swan. Nos EUA, 17 casos de deformidades congênitas foram relatados, mas, como diz Swan via e-mail, “poderiam ter sido milhares se a FDA não tivesse insistido na evidência de segurança exigida pela lei (apesar da pressão constante do patrocinador da droga)”.
Em 1962, logo depois que a Merrell retirou seu pedido e os perigos da droga se tornaram internacionalmente conhecidos, o Congresso aprovou a Emenda Kefauver-Harris. Essa alteração fundamental exigia mais supervisão para estudos clínicos, incluindo o consentimento informado dos pacientes nos estudos e evidências científicas sobre a eficácia do medicamento, e não apenas sobre sua segurança. Na esteira de sua aprovação, o Presidente Kennedy concedeu a Kelsey o Prêmio do Presidente pelo Distinto Serviço Civil Federal, fazendo dela a segunda mulher a receber uma honra civil tão alta.
Em suas memórias, Kelsey diz que a honra não pertence apenas a ela. "Eu pensei que eu estava aceitando a medalha em nome de um monte de diferentes trabalhadores federais", escreve ela. “Isso foi realmente um esforço de equipe.” Ela foi rapidamente promovida a chefe do departamento de medicamentos em investigação em 1963 e, quatro anos depois, tornou-se diretora do Escritório de Investigação Científica - cargo que ocupou por 40 anos até se aposentar no 90 anos de idade. Ela viveu até a idade de 101 anos e faleceu em 2015.
Kelsey passou a maior parte de sua vida no serviço público, e sua história continua a se destacar como um testemunho do papel essencial da FDA na manutenção da segurança dos medicamentos.
Nota do Editor, 14 de março de 2018: Este artigo foi atualizado para refletir o idioma correto e apropriado de acordo com o guia de estilo do Centro Nacional de Deficiência.
