Eu agarro o assento enquanto a Ferrari pára abruptamente em um cruzamento, então ronrona impacientemente até que a luz mude. Quando decola, o rugido parece estranhamente extravagante para as ruas tranquilas do subúrbio de Columbus, Ohio.
Conteúdo Relacionado
- Um triunfo na guerra contra o câncer
- Terapia Gênica em uma Nova Luz
- Os "judeus secretos" do vale de San Luis
O motorista é Carlo Croce, um cientista italiano de 64 anos de idade com uma grande voz, cabelos cacheados desgrenhados e expressivos olhos escuros. Ele dirige o Programa de Genética Humana do Câncer da Universidade Estadual de Ohio e sua prata Scaglietti Ferrari é um símbolo apropriado de sua abordagem à ciência: grandiosa, poderosa e, nos dias de hoje, especialmente quente.
Croce, que cresceu em Roma como o único filho de um pai engenheiro mecânico e uma mãe dona de casa, foi para a faculdade de medicina na Universidade de Roma e veio para os Estados Unidos em 1970 para estudar o câncer. "Eu pensei que era o lugar para trabalhar na ciência", diz ele. Croce foi um dos primeiros cientistas a estabelecer que o câncer - o crescimento descontrolado de células normalmente controladas - pode ser causado por alterações genéticas. Ele identificou alterações gênicas específicas associadas a câncer de pulmão e esôfago, bem como a vários tipos de linfoma e leucemia.
Colegas dizem que Croce tem notáveis instintos científicos. "Se você distribuir cinco coisas na frente dele, ele pode escolher quase infalivelmente o que vai funcionar", diz Webster Cavenee, diretor do Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer, em San Diego. "Ele pode sentir o cheiro de algo interessante e quase nunca está errado."
Foi há alguns anos que Croce começou a farejar uma das mais surpreendentes e promissoras descobertas da pesquisa sobre o câncer. A descoberta colocou ele e seus colaboradores na vanguarda de um campo agora em expansão que promete melhores técnicas para diagnosticar doenças e, esperam, novos tratamentos mais eficazes. De fato, o mais recente trabalho de Croce faz parte de toda uma nova maneira de ver os genes e de como a vida se regula. O que torna ainda mais notável o fato de que seu insight veio somente depois que ele e seus colegas de trabalho correram em alta velocidade para um beco sem saída.
Uma das glórias da ciência do século XX foi a descoberta, em 1953, da estrutura do DNA do material genético; é um longo polímero em forma de escada torcido em uma dupla hélice. Cada degrau é uma cadeia de compostos químicos, chamados bases, e sua sequência exata codifica as instruções de um gene, muito parecido com as letras de uma palavra. Ao longo das décadas, montanhas de evidências laboratoriais levaram os cientistas a fazer duas hipóteses sobre os genes.
Primeiro, um gene é relativamente grande, consistindo tipicamente em dezenas de milhares de bases químicas seguidas.
Em segundo lugar, o principal trabalho de qualquer gene em particular é instruir as células a produzir sua proteína correspondente. Uma proteína é uma molécula grande e complicada que desempenha uma função específica dependendo de como é feita: pode ser parte de uma fibra muscular ou de uma enzima que digere comida ou um hormônio que controla a fisiologia, entre muitas outras coisas.
Certamente Croce manteve essas suposições quando, no início dos anos 90, começou a identificar um gene envolvido na leucemia linfocítica crônica, ou CLL. O câncer sanguíneo preenche a medula óssea e os gânglios linfáticos com células cancerígenas que expulsam as células saudáveis do sistema imunológico, deixando o corpo menos capaz de combater a infecção. Croce analisou as células cancerígenas de pessoas com LLC e descobriu que muitos estavam perdendo o mesmo segmento longo de DNA. Em algum lugar desse segmento, ele raciocinou, era um gene crucial para evitar que os glóbulos brancos se tornassem cancerosos.
Por quase sete anos, Croce e seus colegas mantiveram o foco em diferentes partes daquela longa e suspeita cadeia de DNA, determinando meticulosamente sua sequência genética, base por base. Eles também fizeram numerosas experiências testando se os genes poderiam causar CLL.
Eles atacaram. "Nós caracterizamos cada gene sanguíneo presente no DNA e nenhum deles foi o gene" associado à LLC, lembra Croce. "Fiquei muito frustrado." Assim foram seus alunos e colaboradores. "Oh, eu queimei a vida de algumas pessoas", acrescenta Croce. Um pesquisador abandonou completamente a ciência para se formar em administração de empresas.
Em 2001, Croce contratou George Calin, um gastroenterologista romeno, para assumir o projeto que todos tinham odiado. "Ele não tinha nada pior no laboratório", brinca Calin.
"Olhe", disse Croce a Calin, "o gene tem que estar lá".
Na mesma época, uma nova compreensão da genética estava começando a circular. Curiosamente, foi facilitado por um verme mutante que não conseguia pôr ovos. O animal encontrou um destino medonho: centenas de ovos eclodiram dentro de seu corpo, fazendo com que ele se abrisse. Victor Ambros, biólogo do desenvolvimento então na Harvard (agora na Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts), estava estudando a mutação responsável pelo defeito genético do verme. A minhoca, Caenorhabditis elegans, é uma criatura microscópica que os geneticistas adoram estudar porque é fácil de cultivar - ela come bactérias comuns - e é transparente, então todas as cerca de 900 células podem ser observadas à medida que se desenvolvem. Curiosamente, enquanto Ambros procurava pelo gene mutante, a seção onde aparentemente deveria ser se tornou muito pequena para conter um gene normal. "Ficou cada vez menos claro que esse pedaço de DNA poderia codificar uma proteína", diz ele. "Foi muito surpreendente."
Do outro lado do Charles River, no Hospital Geral de Massachusetts, um biólogo molecular chamado Gary Ruvkun estava estudando um mutante C. elegans diferente. Ambros e Ruvkun suspeitavam que o gene que Ambros procurava de alguma forma controlava o gene que tinha dado errado nos vermes de Ruvkun. Trabalhando em um palpite, eles decidiram comparar os dois genes para ver se eles se pareciam uns com os outros.
"Enviamos um e-mail para o outro em nossas sequências e concordamos em ligar mais tarde, se vissemos alguma coisa", lembra Ambros. "Um de nós ligou para o outro e eu disse: 'Gary, você viu? E ele disse:' Sim, eu vejo! '" Eles encontraram uma combinação perfeita - um trecho de DNA da curta seqüência genética de Ambros para uma seção do gene de tamanho normal de Ruvkun.
O gene de Ambros era realmente minúsculo, com apenas 70 bases de comprimento, não 10.000 bases como outros genes. Mais estranho ainda, o gene não produz uma proteína, como fazem outros genes. Em vez disso, fez outro tipo de material genético, que agora é chamado de microRNA. Genes tradicionais também fazem RNA, uma molécula que é quimicamente similar ao DNA, mas que o RNA é de curta duração, servindo como um mero mensageiro ou intermediário na construção de proteínas. Mas esse microRNA era o produto final do gene e não era um mero mensageiro.
MicroRNA, Ambros e Ruvkun realizaram, trabalhou por um mecanismo intrigante: agia como uma tira em miniatura de velcro. Como o gene do microRNA corresponde a parte de um gene tradicional, o microRNA aderiu ao RNA produzido pelo gene tradicional. Ao fazê-lo, bloqueou o outro gene de produzir proteína.
Foi um achado fascinante, mas os dois cientistas acharam que era apenas uma esquisitice até que, sete anos depois, em 2000, uma pesquisadora do laboratório de Ruvkun, Brenda Reinhart, encontrou um segundo gene de microRNA no verme. "Isso me disse que pequenos RNAs seriam mais comuns do que esperávamos", diz o biólogo de desenvolvimento Frank Slack, que ajudou com a descoberta no laboratório de Ruvkun e agora está em Yale.
O laboratório Ruvkun começou a procurar por genes de microRNA em outros animais. Por acaso, foi um ótimo momento para procurar anomalias genéticas. Em 2001, os cientistas completaram um esboço de toda a sequência do DNA humano, conhecido como genoma humano, e eles estavam rapidamente sequenciando outros genomas, incluindo os do rato, mostarda, mosca da fruta e parasita da malária. Alguns genomas estavam se tornando disponíveis em bancos de dados da Internet, e Ruvkun encontrou o mesmo gene de microRNA do verme C. elegans em moscas-das-frutas e seres humanos. Então ele encontrou o gene em moluscos, peixes-zebra e outras espécies. Enquanto isso, o grupo de Ambros e outros estavam encontrando dezenas de genes adicionais de microRNA.
Os resultados foram tentadores - afinal, não é todo dia que uma nova classe de genes é descoberta -, mas não estava claro qual o papel que esses genes em miniatura poderiam ter na vida das pessoas.
Foi quando Carlo Croce e George Calin decidiram dar uma nova olhada no caso misterioso do gene da leucemia ausente. Calin, que agora é biólogo molecular no Centro de Câncer MD Anderson da Universidade do Texas, digitou as seqüências de genes de microRNA conhecidas em seu computador, comparando-as com o trecho de DNA que muitas células cancerígenas de pacientes com LLC não têm. "Eles estavam exatamente lá", ele se lembra: dois genes de microRNA estavam exatamente onde o gene supressor da CLL deveria estar.
Calin chamou Croce para o laboratório imediatamente: "Dr. Croce, esses são os genes!"
Croce olhou para Calin e piscou. "S ---!", Calin lembra ele dizendo. "Estes são os genes!"
Calin e Croce testaram amostras de sangue de pacientes com leucemia e descobriram que 68 por cento continham pouco ou nenhum dos dois microRNAs, enquanto as células do sangue de pessoas sem câncer tinham muitas das moléculas. Calin e Croce estavam convencidos: esses dois minúsculos genes produziam microRNAs que suprimiam o câncer.
"Fiquei chocado", diz Croce. "Tivemos o dogma de que todos os genes do câncer eram genes codificadores de proteínas", diz Croce. MicroRNA "explicou muito que não poderíamos explicar antes. Mudou a maneira como olhamos para o problema".
Calin e Croce publicaram suas descobertas em 2002 - a primeira vez que alguém havia implicado microRNAs em doenças humanas.
Desde então, "a cada câncer que olhamos, encontramos uma alteração no microRNA", diz Croce. "Em provavelmente todos os tumores humanos existem alterações no microRNA".
Croce mora em uma imponente mansão no subúrbio de Upper Arlington, em Columbus. Montes de correspondência estão espalhados na mesa da cozinha quando chegamos. Croce está fora de casa há semanas, participando de conferências e palestras nos Institutos Nacionais de Saúde em Bethesda, Maryland, na Academia Nacional de Ciências em Washington, DC, em uma reunião de câncer em San Diego, na Universidade Johns Hopkins em Baltimore e em três reuniões Na Itália. A casa parece vazia e sem uso.
"Essencialmente, é só para dormir", diz o filho de Croce, Roberto, 29 anos, sobre a casa de seu pai. "Ele principalmente apenas estaciona seus pertences lá. Se ele está na cidade, ele está no trabalho, ou ele sai comigo." Roberto está trabalhando para um PhD em economia no estado de Ohio. (Carlo, que nunca se casou, também tem uma filha de 12 anos que mora em Buenos Aires.)
Dentro da casa, a arte, não a ciência, ocupa o centro do palco. Croce possui mais de 400 pinturas de mestres italianos do século XVI ao XVIII. Ele construiu uma cavernosa asa de 5 mil metros quadrados - todos com teto de 6 metros - para exibir algumas das maiores pinturas.
Croce diz que comprou sua primeira pintura quando tinha 12 anos de idade, por US $ 100. Gosta de comprar quadros quando suspeita de quem é o artista, mas não sabe ao certo. "Eu nunca peço a alguém", diz ele. "Eu apenas compro e então posso estar errado ou posso estar certo." Ele comprou uma pintura por US $ 11.500 de uma galeria em Nápoles. Ele pensou que poderia ser um pintor barroco chamado Bartolomeo Schedoni. "Eu fiz uma foto depois que ela foi restaurada, e a enviei para o especialista em Schedoni. Ele disse: 'Ah, sim, esse é o Schedoni.'" A pintura, Croce diz, provavelmente vale 100 vezes o que ele pagou por ela.
"Sua coleção de arte tem a mesma inclinação experimental que sua ciência", diz Peter Vogt, pesquisador de câncer do Scripps Research Institute em La Jolla e amigo de Croce.
Ao longo dos anos, Croce patenteou várias descobertas e co-fundou três empresas. Seu laboratório na Ohio State está nos dois últimos andares de um prédio de dez andares. Com uma equipe de cerca de 50 pessoas, o laboratório tem um orçamento de cerca de US $ 5 milhões por ano, o que equivale a uma pequena empresa de biotecnologia. Seu financiamento vem de subvenções federais e privadas.
"Há muitas pessoas que dizem que ele é totalmente bem sucedido porque ele tem uma enorme quantidade de recursos. Eu realmente acho que é o contrário, acho que ele tem uma enorme quantidade de recursos porque ele é bem sucedido", diz Cavenee.
Assim que Croce suspeitou de uma conexão entre os microRNAs e o câncer, ele começou a fazer perguntas: as células cancerígenas teriam quantidades diferentes de microRNAs do que as células normais? Alguns microRNAs seriam mais comuns do que outros em certos tipos de câncer? "Ele foi realmente a primeira pessoa a dar esse salto", diz Slack sobre a aposta inicial de Croce em microRNAs. "Foi preciso alguém com visão e dinheiro de Carlos para realmente avançar o campo."
Em 2003, a Croce recrutou Chang-Gong Liu, então desenvolvedor de chips na Motorola, para projetar uma ferramenta que pudesse testar a presença de microRNAs em uma amostra de células ou tecidos. Usando a ferramenta, chamada de microarray, o laboratório de Croce encontrou microRNAs que parecem ser exclusivos de certos tipos de câncer. Para os 3 a 5% dos pacientes cujo câncer sofreu metástase ou disseminação de uma fonte desconhecida dentro do corpo, as implicações desse achado são enormes. Porque saber onde o câncer começou é a chave para o tratamento ideal - os tumores que surgem em diferentes tecidos respondem a diferentes abordagens - os microRNAs podem ajudar os oncologistas a prescrever os melhores tratamentos para esses pacientes.
Os microRNAs também podem estimar a gravidade do câncer. Croce e seus colaboradores descobriram que os níveis de dois microRNAs - chamados Let-7 e mir-155 - previram a sobrevivência em pacientes com câncer de pulmão. O grupo de Croce também encontrou microRNAs que predizem se a LLC de um paciente se tornará agressiva ou permanecerá leve. No futuro, o perfil de microRNA de um paciente pode indicar se ele ou ela deve passar por um tratamento agressivo e arriscado ou um tratamento mais leve e seguro.
Hoje, pesquisadores identificaram cerca de 40 genes de microRNA associados a cânceres, incluindo os da mama, pulmão, pâncreas e cólon. Como os genes convencionais que produzem proteínas, os genes de microRNA também podem ser promotores de câncer, causando a doença se eles produzirem muitos microRNAs. Ou eles podem ser supressores de câncer; se eles estão danificados ou perdidos, o câncer ocorre. Além disso, os cientistas começaram a entender como os microRNAs interagem com os genes tradicionais do câncer, revelando um quadro complexo de conexões que parecem acontecer dentro das células à medida que a doença se instala.
A maior esperança de Croce é que os microRNAs possam um dia ser usados como terapias. "Estou convencido, absolutamente convencido", diz ele, "de que os microRNAs se tornarão drogas". Em algumas experiências recentes, ele e um colega injetaram microRNAs em camundongos com leucemia ou câncer de pulmão. As injeções, diz ele, impediram o crescimento do câncer.
"A evidência é extremamente forte neste momento" que os microRNAs desempenham um papel fundamental no câncer ", diz Slack, " e está ficando cada vez mais forte a cada dia. "
O câncer não é a única doença na qual os microRNAs estão emergindo como atores importantes. Estudos sugerem agora que esses genes em miniatura estão envolvidos na função do sistema imunológico, doenças cardíacas, esquizofrenia, doença de Alzheimer e síndrome de Tourette. Além disso, há uma longa lista de doenças que parecem ter uma base genética, mas para as quais nenhum gene convencional foi identificado. Thomas Gingeras, pesquisador de genoma do Laboratório Cold Spring Harbor, em Nova York, acredita que algumas dessas doenças estarão ligadas a microRNAs. "Eu acho que, sem dúvida, vai ser o caso", diz ele.
Talvez seja porque as pequenas moléculas exercem tanta influência sobre o resto do corpo. Os cientistas estimam que os humanos têm cerca de 1.000 genes de microRNA, que parecem controlar a atividade de pelo menos um quarto de nossos 25.000 genes codificadores de proteínas. "Estamos surpresos com esse número e acreditamos que é um mínimo", diz o Prêmio Nobel Phillip Sharp do MIT, em cujo laboratório microRNAs são estudados.
Não é de admirar, portanto, que alguns cientistas expressem constrangimento e se arrependam de não terem encontrado os genes de microRNA mais cedo - principalmente porque não desafiaram as suposições básicas sobre os genes.
"Não era uma questão tecnológica", diz Joshua Mendell, pesquisador de microRNA da Johns Hopkins. "A tecnologia necessária para estudar microRNAs não é diferente da tecnologia usada nas últimas décadas", diz ele. "Foi mais uma barreira intelectual."
Até mesmo Croce, apesar de todo o seu sucesso, lamenta não ter reconhecido os microRNAs anteriormente. No final dos anos 80, sua equipe estava perseguindo um gene de câncer em um trecho de DNA que não codificava para nenhuma proteína. "Então, nós destruímos o projeto", diz Croce. Agora ele sabe que o gene era um microRNA. "O preconceito", diz ele, "é uma coisa ruim e ruim".
Sylvia Pagán Westphal é escritora radicada em Boston e especializada em genética, biologia e medicina.
"Estamos mudando o dogma" sobre o que os cientistas acreditam sobre o DNA humano, diz o pesquisador George Calin (em seu Laboratório da Universidade do Texas). Mas seu trabalho inovador com Croce começou mal. Não havia "nada pior", ele brinca. (Robert Seale) 
A sabedoria convencional afirmava que apenas um enorme trecho de DNA poderia funcionar como um gene. A descoberta de uma entidade genética negligenciada subjuga essa visão. Croce "ficou chocado". (Greg Ruffing / Redux) 
O biólogo molecular Gary Ruvkun. (Jared Leeds) 
O biólogo desenvolvimentista Victor Ambros. (Jared Leeds) 
Enquanto estudavam mutantes de um verme microscópico, Gary Ruvkun e Victor Ambros identificaram um gene que era incrivelmente pequeno. "Ficamos empolgados em encontrar algo novo", diz Ambros, "e então ficamos intrigados." (Photo Researchers, Inc.) 
Graças a estudos recentes, fica claro que os microRNAs ajudam a tornar algumas células malignas (células leucêmicas em rosa em meio a glóbulos vermelhos saudáveis). Agora, os pesquisadores esperam usar o material genético para melhorar o diagnóstico e os tratamentos do câncer. (© 2009 Reitor e Visitantes da University of Virginia) 
Croce (em casa, em Ohio) gosta de comprar telas antes mesmo de saber quem as pintou. "Sua coleção de arte tem a mesma inclinação experimental que sua ciência", diz um colega. (Greg Ruffing / Redux) 
MicroRNA no Trabalho : Um gene típico é um longo trecho de DNA, com bases químicas como os degraus da dupla hélice; Um gene codifica para um mensageiro RNS que dirige a construção de uma proteína designada. Um gene de microRNA codifica um grande RNA que pode aderir a uma parte de um RNA mensageiro, desligando a montagem da proteína. (Infografia 5W)
