Um joanete, você pode ter a infelicidade de saber, é um crescimento ósseo que se forma na base do dedão do pé. Quando esse inchaço começa a irritar o resto do seu pé, ele tem que ir embora.
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Estremecer seria a reação correta aqui. Na escala de dor, uma bunionectomia não se compara a ter um membro serrado; nem é particularmente medicamente arriscado. Mas como “envolve raspar o osso extra e cortar o dedão ao meio e juntá-lo novamente”, diz David Soergel, diretor médico da empresa farmacêutica Trevena Inc, “na verdade é uma cirurgia muito dolorosa”. qualidade torna a cirurgia perfeita para testar novos analgésicos de ponta - como o Oliceridine, o mais novo e promissor composto opióide da Trevena.
Por mais de 200 anos, os médicos acalmaram a dor de seus pacientes com a morfina, a droga isolada da papoula do ópio e batizada em homenagem a Morpheus, deus grego dos sonhos. E a morfina geralmente tem sua reputação de ser um analgésico eficaz. Mas por causa de como funciona no sistema nervoso central, a morfina também tem uma série de efeitos colaterais notórios, desde náuseas até depressão respiratória com risco de vida e vício. Então, em 2014, Soergel e sua equipe estavam em busca de um analgésico mais seguro e mais eficaz. A esperança era que a oliceridina pudesse proporcionar alívio da dor igual ou melhor do que a morfina, reduzindo os efeitos colaterais desagradáveis.
No estudo, 330 pacientes com bunionectomia receberam oliceridina, morfina ou placebo após a cirurgia. Aqueles que receberam qualquer droga relataram alívio da dor em questão de minutos (em oposição a horas para as pobres almas que receberam apenas o placebo). Mas enquanto os pacientes que receberam 4 mg de morfina relataram que demorou cerca de meia hora para sentir algum alívio, aqueles que receberam 4 mg de Oliceridina relataram uma média de apenas dois minutos. A oliceridina, que foi desenvolvida para tirar proveito da nova compreensão dos pesquisadores sobre a neurociência subjacente aos opioides, acabou se revelando um potente analgésico três vezes mais potente do que a morfina. Ainda melhor, estudos revisados por pares mostraram que era muito menos provável que causassem efeitos colaterais perigosos.
O resultado "pode ser um avanço substancial na farmacoterapia com opiáceos", relataram Soergel e seus colegas na revista PAIN em junho daquele ano. Eles expandiram o potencial da droga no resumo de outro estudo, apresentado em outubro de 2016 na reunião anual da American Society of Anesthesiologists. "Este novo mecanismo de ação pode levar a uma analgesia rápida e eficaz, com maior segurança e tolerabilidade", escreveu a equipe.
Hoje, a oliceridina é o único composto opióide do gênero a ser testado em seres humanos. Está agora em testes clínicos de Fase III, com resultados devidos no início de 2017; se tudo correr bem, poderá ser lançado nos próximos anos, segundo o co-fundador da Trevena, Jonathan Violin. O potencial da droga é ótimo. A oliceridina - e outros compostos semelhantes - pode ser apenas o primeiro de uma série de medicamentos com todo o potente alívio da morfina, mas muito menos efeitos colaterais devastadores. E todos eles foram possíveis graças à nossa nova compreensão da neurociência por trás desses compostos. "Este poderia ser o primeiro em que você pode pensar como uma nova classe de opióides", diz Violino.
E a verdade é que está na hora.
Um comprimido de Vicodin, um dos muitos opióides prescritos no mercado hoje. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Uma revolução em espera
Existem poucos elementos da medicina que não progrediram desde o século XIX. Hoje, os médicos trabalham em salas de operações anti-sépticas e usam antibióticos para combater infecções, em vez de serras ósseas para a remoção de membros gangrenados. A anestesia moderna é uma mistura médica sofisticada, comparada ao clorofórmio em um pano ou a uma dose de uísque. Mas quando se trata de tratar dores severas, ainda dependemos da mesma substância que usamos desde pelo menos 3400 aC: ópio.
Há uma razão pela qual somos tão leais a essa flor: funciona. Desde a antiguidade, os humanos utilizaram o poder da papoula para aliviar a dor, tratar doenças e gerar euforia. A civilização suméria conhecia a papoula como hul gil, ou “planta da alegria” mais de 5.000 anos atrás; há indícios visuais da papoula em artefatos gregos que remontam a 1500 aC. Os médicos romanos nos séculos I e II recomendavam o ópio misturado ao vinho antes da amputação dos membros. Em 1784, o cirurgião britânico James Moore registrou o primeiro uso conhecido de ópio para aliviar a dor após a cirurgia.
Em 1805, o farmacêutico alemão Friedrich Serturner mudou o jogo isolando a morfina do ópio. Outros desenvolvimentos naquele século expandiriam esse sucesso, melhorando a entrega e a destilação desse potente composto. Na década de 1850, o desenvolvimento da seringa hipodérmica permitiu que doses exatas de morfina fossem entregues diretamente na corrente sangüínea do paciente, o que seria fundamental para as amputações hospitalares de campo durante a Guerra Civil Americana. Na década de 1890, a morfina foi expandida em uma série de medicamentos semelhantes à morfina conhecidos coletivamente como opióides.
Em conjunto, este conjunto de medicamentos - que hoje estão disponíveis como comprimidos, injeções, pirulitos e adesivos - revolucionou o tratamento da dor. Mas o alívio que eles trazem não é sem custo. A morfina também provaria ter um lado sombrio. Mesmo no século 19, o vício entre os soldados era supostamente prevalente o suficiente para ganhar o apelido de "doença do soldado".
Hoje, o vício em morfina é a doença da América. Nos EUA, a prescrição excessiva e abuso de medicamentos opióides levou a uma crescente crise de dependência. Desde 1999, o número de overdoses fatais de opióides nos EUA quadruplicou. Então, tenha o número de prescrições escritas para analgésicos opiáceos. De acordo com Debra Houry, diretora do Centro Nacional de Prevenção e Controle de Lesões do CDC, 249 milhões de prescrições de opióides foram escritas em 2013 - o suficiente para que todo adulto americano tenha sua própria garrafa. E muitos que se tornam viciados nesses remédios mudam-se para uma droga mais barata e mais perigosa do mercado negro: a heroína.
Na década de 1890, os produtos farmacêuticos da Bayer começaram a comercializar a heroína - que é feita aplicando o processo químico de acetilação à morfina - como uma alternativa supostamente mais potente e menos viciante à morfina. A heroína provaria ser cerca de duas a quatro vezes mais potente que a morfina, mas afirma que ela era menos viciante e se revelaria infundada de maneira dramática. Em 2015, a Sociedade Americana de Medicina da Dependência estimou que quase 600.000 americanos eram viciados em heroína. De acordo com o relatório do Surgeon General sobre o vício lançado em novembro, mais de 28.000 americanos morreram com o uso de opiáceos prescritos ou heroína em 2014.
O que pode ser feito com relação a essa epidemia de analgésicos altamente viciantes e muitas vezes fatais? A resposta óbvia, você poderia pensar, seria abandonar os opióides. O problema é que há tanta dor que um paciente pode suportar e, até agora, apenas os opiáceos estão disponíveis para aliviá-lo.
Mas isso pode estar prestes a mudar. Novas pesquisas sobre os mecanismos moleculares subjacentes aos opioides possibilitaram a descoberta de novos compostos que poderiam apenas permitir o alívio da dor sem alguns dos piores efeitos colaterais dos opióides tradicionais. (A escritora de ciência Bethany Brookshire escreveu recentemente sobre alguns desses novos compostos para o Science News .) Se essa pesquisa produzir frutos, a morfina poderá em breve seguir o caminho da serra óssea do século 19 - abrindo caminho para uma revolução de novas drogas que não causam dependência física, e sobre a qual é impossível sobredosar. Drogas para as quais o risco de dependência será insignificante, ou até desaparecer completamente.
Se eles saírem.
Laura Bohn em seu laboratório no Scripps Research Institute. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) A porta dupla
Os opioides tradicionais - incluindo a morfina, o potente fentanil sintético e o Vicodin que você obtém do seu dentista - trabalham por ligação aos receptores de opióides no sistema nervoso. Esses receptores vêm em três sabores: mu, delta e kappa. É no receptor opióide opióide que os opióides trabalham sua magia, ativando uma cascata de sinalização celular que desencadeia seus efeitos de alívio da dor. Na linguagem da neurociência, os opioides são agonistas do receptor mu, em oposição aos antagonistas, que são compostos que se ligam a um receptor e o bloqueiam, impedindo a sinalização celular. Quando um opioide se liga ao receptor mu-opioide, acaba por diminuir o volume dos nervos que comunicam a dor. Este, claro, é o efeito desejado.
Infelizmente, isso não é tudo o que faz. Os opioides também liberam o neurotransmissor dopamina, que causa euforia e pode levar ao vício. Esses compostos também inibem as células nervosas de disparar mais geralmente, inclusive em partes do cérebro que regulam a respiração - o que pode ser perigoso. Tome muito de um opioide e você para de respirar e morrer; é isso que é overdose. O CDC estima que 91 americanos morrem todos os dias de uma overdose de opiáceos. Os efeitos colaterais vão da constipação à náusea e ao rápido desenvolvimento da tolerância, de modo que doses cada vez mais altas são necessárias para o mesmo efeito.
Por um longo tempo, pensou-se que este era apenas o pacote. Para obter alívio da dor, você tinha que conviver com os efeitos colaterais, uma vez que eles eram o resultado da sinalização do receptor mu-opióide. Depois veio Laura Bohn, que preparou o terreno para uma nova ciência do alívio da dor.
Em 1999, Bohn foi um pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Marc Caron na Universidade de Duke, estudando como o receptor de opióide funcionava em camundongos. Essa era uma pesquisa básica na época - isto é, não foi realizada como parte de um plano para desenvolver novos medicamentos contra a dor. Em vez disso, ela diz, era o tipo de ciência pela ciência que fica de olho nos cortes orçamentários. "Você se lembra da década de 1980, todos os políticos diriam: 'Colocar um mouse em um prato quente, como isso pode ajudar?'", Diz Bohn, que é agora um farmacologista no Instituto de Pesquisa Scripps em Júpiter, Flórida. "Bem, é assim que isso ajuda."
Na época, os pesquisadores sabiam que havia duas proteínas envolvidas na sinalização do receptor opióide: a proteína G e outra chamada beta-arrestina. Para explorar a função da beta-arrestina, Bohn pegou um grupo de camundongos “knockout” de beta-arrestina - animais que tinham sido manipulados geneticamente para que seus corpos não contivessem beta-arrestina - e deu morfina ao lado de um grupo controle de ratos normais. Era bem conhecido como os camundongos reagiam à morfina, portanto, qualquer resposta diferente nos camundongos knockout forneceria pistas sobre o papel da beta-arrestina.
Quando você lhes dá morfina, os ratos normais tendem a correr em torno de aparente alegria. Os camundongos knockout não. "Quando começamos a tratar os animais com morfina, era simplesmente óbvia a diferença entre os tipos selvagens e os que não tinham a beta-arrestina", diz Bohn. "Óbvio ao ponto de uma criança de seis anos entrar no laboratório e dizer: 'esses ratos são diferentes dos outros ratos'". Mais tarde, pesquisas mostraram sinais ainda mais promissores: os camundongos nocauteados mostraram menos constipação e depressão respiratória quando recebeu morfina e a morfina mostrou-se mais potente no alívio da dor.
De repente, parecia que a hipótese da espada de dois gumes não era necessariamente verdadeira. Os efeitos dos opioides, ao que parece, não precisavam ser um pacote - você poderia desmembrar alguns efeitos desejados e deixar outros. Como o Violino de Trevena coloca: "Na ausência de beta-arrestina, a morfina era uma droga melhor".
A principal descoberta foi que os receptores opioides “não são interruptores on / off”, explica Bohn. “Não é a 'fechadura e chave', onde a chave entra e vira a fechadura e apenas abre.” Em vez disso, o receptor é como um portão de jardim duplo que pode abrir em duas vias, a proteína G e a beta-arrestina. caminhos. Use morfina para destravar o portão e ele se abre como uma unidade em ambos os caminhos. Mude o portão em si para que o lado da beta-arrestina permaneça bloqueado - como nos camundongos knockout de Bohn - e você possa abrir apenas o caminho da proteína G e colher os benefícios cruciais da morfina com menos efeitos colaterais.
Pode não ser sempre o caso, diz Bohn, que os efeitos colaterais e os efeitos desejados serão divididos nitidamente em sinalização de beta-arrestina e proteína G em cada receptor. Mas "essas são coisas que temos que aprender", ela diz, "meio que nos chama de volta à pesquisa básica e realmente compreende a fisiologia".
O problema é que você não pode mudar a porta do receptor mu em humanos; isso exigiria manipulação genética antes do nascimento. O que era necessário, portanto, era um conjunto diferente de chaves: novas drogas, proteína G “agonistas tendenciosos”, que abririam apenas o lado da proteína G do portão e deixariam a caixa de Pandora de efeitos colaterais prejudiciais bloqueados com segurança. Em 2004, Bohn começou a procurar essas chaves; ela se juntaria em 2008 pelo pessoal da Trevena. "Eles levaram isso para um caminho de desenvolvimento de drogas e eu levei em direção a um caminho acadêmico", diz Bohn. "Eu acho que estamos todos voltando e vendo que sim, há alguma promessa para isso."
Um anúncio enganoso para Vicodin, publicado em 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) A nova morfina (s)
Em termos de entrar no mercado e na prescrição dos pacientes, a oliceridina atualmente está à frente de seus concorrentes. Mas não é a única droga mostrando promessa. Outro composto, conhecido como PZM21, parece deprimir a respiração - o que significa retardar ou impedir a respiração - em menor grau do que a oliceridina em roedores, de acordo com um trabalho publicado na revista Nature em setembro. Há também indicações de que poderia ser menos recompensador, ou seja, menos viciante do que os opióides tradicionais.
Como a oliceridina, o PZM21 é um composto opioide agonista tendencioso, mas tem uma estrutura química diferente. Os cientistas ainda não estão claros sobre a diferença de estrutura para os diferentes efeitos dos dois compostos, de acordo com o farmacologista Brian Shoichet, da Universidade da Califórnia em São Francisco, um dos autores do estudo da Nature . "Além do uso clínico, PZM21, [Oliceridine] e outros, são moléculas de ferramentas que podem nos ajudar a entender a biologia do vício", diz ele. "Acoplado à farmacologia certa, pode realmente ampliar nossas oportunidades de descobrir moléculas muito novas, conferindo efeitos biológicos muito novos".
Outras linhas de investigação vão além da abordagem tendenciosa-agonista de Bohn. Na Faculdade de Farmácia da Universidade de Maryland, o pesquisador Andrew Coop passou mais de uma década trabalhando em um opioide sintético chamado UMB425, adotando exatamente a abordagem oposta de pesquisadores que trabalham com agonistas tendenciosos como Oliceridina e PZM21. Em vez de projetar uma droga cada vez mais seletiva, a fim de atingir um caminho específico, ele pergunta: “que tal um caminho para o outro lado e acertar um segundo alvo que o modula?” Essa abordagem - usar uma droga para atingir múltiplos receptores - é conhecido como polifarmacologia. O resultado é uma droga que, pelo menos em roedores, alivia a dor melhor que a morfina com menos desenvolvimento de tolerância.
E essa é apenas a ponta da revolução do analgésico. Outro exemplo da abordagem da polifarmacologia é o trabalho de Stephen Husbands, um químico medicinal da Universidade de Bath. Seu composto, BU08028, é estruturalmente similar à buprenorfina, um medicamento usado para tratar distúrbios de uso de opióides. Atua tanto no receptor mu-opioide quanto no receptor da nociceptina, que está relacionado aos receptores opioides. Em macacos, Husbands mostrou que o BU08028 alivia a dor sem causar dependência, dependência ou depressão da respiração.
Novos medicamentos contra a dor podem ser apenas o começo. Muitos receptores no cérebro - incluindo receptores de dopamina, serotonina e canabinóides - também podem ser alvos usando a abordagem tendenciosa-agonista, talvez produzindo melhores antidepressivos ou outras drogas. Trevena já está estudando um composto que atua como um agonista tendencioso no receptor delta-opióide como uma possível medicação para enxaqueca, de acordo com o violino. Drogas anteriores que tinham como alvo o receptor delta causaram convulsões, mas o composto de Trevena não (a teoria é que as convulsões estavam sendo causadas pela sinalização da beta-arrestina).
Coop, que espera testar o UMB425 em primatas e um dia em humanos, diz que toda essa competição é uma coisa boa. "É bom ter todos esses diferentes mecanismos em andamento", diz ele. "Isso aumenta nossas chances de que uma delas seja realmente capaz de fazer isso."
Uma dose de cautela
O potencial para esses opióides de próxima geração é ótimo. Mas no desenvolvimento de drogas, nada é garantido. A oliceridina poderia atingir algum problema imprevisto em ensaios clínicos; UMB425 poderia provar muito viciante ou muito tóxico em humanos. Um químico do mercado negro poderia sintetizar um desses novos compostos e causar uma reação regulatória. (Isso não é uma preocupação abstrata: no ano passado, a DEA anunciou temporariamente sua intenção de colocar os componentes ativos da planta Kratom no cronograma restritivo I, seguindo relatos de pessoas usando a planta para tratar a dor ou dependência de opiáceos. Isso poderia impedir a pesquisa sobre mitragina pseudoindoxyl, outro novo opióide promissor baseado em compostos encontrados na kratom.)
Dadas algumas promessas duvidosas da indústria sobre vício e remédios para dor no passado, Bohn é especialmente cauteloso em reivindicar demais, cedo demais. "Eu sou muito conservador sobre isso porque eu acho que temos que ser muito cuidadosos para não repetir os problemas do passado e exagerar um opiáceo e dizer que não vai ser viciante, como certas empresas fizeram", diz ela. Sua filosofia daqui para frente é assumir que todas essas drogas terão algum risco de dependência e tratá-las com cautela. Ao mesmo tempo, mesmo que o vício continue sendo um perigo, as drogas que eliminam outros efeitos colaterais ainda representarão um grande passo à frente.
No entanto, a abordagem de Bohn levanta uma questão crucial: o vício pode ser totalmente mitigado - ou os analgésicos sempre vêm com o risco de consequências sombrias? Desacoplar os dois certamente parece cientificamente possível, diz Coop, dados os atuais modelos de agonismo tendencioso e polifarmacologia. Mas o vício é um animal multifacetado, e sempre pode haver novos componentes que ainda não foram compreendidos. Pode não haver uma bala mágica, reconhece Coop. "Houve várias falsas esperanças com relação a separar os efeitos desejados dos indesejáveis dos opióides", diz ele, "e as abordagens atuais podem não se traduzir novamente em tratar as pessoas na clínica."
Um pouco de excitação é garantido, em outras palavras, mas não consignar morfina para o salão de curiosidades médicas ainda. "Acho que devemos proceder com cuidado, mas também perceber a tremenda oportunidade", diz Bohn. "Esta é uma oportunidade real no desenvolvimento farmacêutico".
Nota do editor, 16 de janeiro de 2017: Devido a um erro de edição, a legenda da foto dizia inicialmente que o anúncio do Vicodin publicado no North Carolina Medical Journal foi publicado em 1940. Na verdade, o periódico começou a ser publicado naquele ano.
