Desde a antiguidade, produtores de vinho, cervejeiros e padeiros têm aproveitado as propriedades de fermentação da levedura para fermentar o pão e produzir bebidas alcoólicas. Mas agora, uma equipe de cientistas da Universidade de Stanford modificou geneticamente esse micróbio de renascimento para um propósito único: bombear analgésicos opiáceos.
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Embora seja improvável que você encontre algum opiáceo em sua microcervejaria local em breve, os resultados mostram uma grande promessa em acelerar o processo de fabricação desses medicamentos, bem como abrir portas para a descoberta de novos medicamentos.
"Muitos dos nossos medicamentos estão sendo transferidos para a produção pela biotecnologia", diz a autora do estudo, Christina Smolke, professora associada de bioengenharia em Stanford. "As plantas realmente sofisticam a bioquímica para fazer esses compostos, mas o desafio é que eles não necessariamente o fazem eficientemente".
Historicamente, todos os analgésicos opiáceos foram derivados da papoula do ópio, que é legalmente cultivada em locais como Austrália, Europa e Índia e enviada para centros de produção. Os compostos vegetais são então isolados, refinados e convertidos em medicamentos prescritos em um processo que pode levar de um ano ou mais da fazenda para a farmácia.
Como qualquer outro produto dependente de cultura, os opiáceos podem estar sujeitos a infestação de pragas, seca, mudanças no clima e outras variáveis capazes de limitar a fabricação de drogas conhecidas como morfina, codeína, oxicodona e hidrocodona (mais comumente conhecidas pela marca Vicodin). ). Dadas essas restrições, os pesquisadores queriam compactar todo o processo de cultivo e manufatura em um único biorreator que pudesse produzir analgésicos em questão de dias.
"Queríamos mostrar que você poderia ter um processo que é tradicionalmente distribuído através de síntese química e biológica e integrá-lo inteiramente dentro de uma rota de síntese em levedura", diz Smolke.
Existiam precedentes encorajadores para a criação de medicamentos à base de plantas usando biologia sintética. Em 2006, a droga anti-malária artemisinina, derivada da árvore do absinto doce, foi produzida com sucesso a partir de células de levedura geneticamente alteradas. Esse processo de biossíntese expandiu-se rapidamente - a artemisinina produzida por leveduras responde atualmente por aproximadamente um terço da oferta mundial. E no início deste ano, uma equipe da UC Berkeley projetou levedura de cerveja para fazer um dos blocos de construção da morfina.
Para persuadir sua levedura pelo caminho bioquímico dos opiáceos, os pesquisadores de Stanford primeiro tiveram que quebrar e recriar geneticamente cada etapa ativada por enzimas na cadeia de síntese que converte a tirosina, um aminoácido que a levedura faz do açúcar, para a tebaína. precursor de muitos analgésicos opiáceos comuns. Os cientistas poderiam então inserir os genes necessários para converter a tebaína em hidrocodona. Mas depois de todo esse trabalho de construção bioquímica, a equipe enfrentou um obstáculo técnico - eles não conseguiram criar uma quantidade suficiente de produto opióide. Eles descobriram que a levedura estava lendo mal as instruções para fazer a proteína necessária para atingir um estágio chave na linha de produção.
“Nós então tivemos que reescrever as instruções de como a levedura deveria fazer a proteína para que ela modelasse mais de perto como a planta estava fazendo isso”, diz Smolke. No final do processo, os pesquisadores haviam reconstruído as células de levedura com 23 novos genes de uma variedade de organismos, incluindo várias espécies de plantas, ratos e bactérias. Mesmo agora, no entanto, o processo geral é muito ineficiente, exigindo mais de 4.400 galões de levedura para produzir uma dose única de hidrocodona.
"Pelas nossas estimativas, precisaríamos melhorar a eficiência do processo em 100.000 vezes para estarmos prontos para a produção comercial", diz Smolke, cuja equipe relata os resultados desta semana na Science . "Mas acreditamos que isso é viável e já começou esse trabalho."
Os autores apontam vários benefícios que resultariam da otimização de seu processo. Primeiro, reduziria significativamente os custos de fabricação de opiáceos, criando oportunidades para atingir as estimadas 5, 5 bilhões de pessoas que têm acesso limitado a medicamentos para a dor. E como esse é um processo totalmente autônomo, ele pode ocorrer em qualquer lugar - eliminando a dependência da geografia e do clima, ao mesmo tempo em que possibilita maior controle e controle de qualidade. A síntese de leveduras integrada também libera terra para outros tipos de agricultura - o cultivo de cana-de-açúcar para alimentar a levedura ocupa muito menos área de terra do que a necessária para a plantação de papoula.
Mas talvez o maior benefício dessa tecnologia venha de sua flexibilidade para explorar novos compostos medicinais que sejam mais eficazes e tenham menos efeitos colaterais.
"As pessoas estão trabalhando em todos os tipos de alternativas muito interessantes para os opiáceos convencionais", diz Kenneth Oye, professor associado de ciência política e sistemas de engenharia no Instituto de Tecnologia de Massachusetts. "A grande vantagem de passar de técnicas de produção tradicionais para essas vias de síntese em levedura é que os caminhos são muito mais facilmente modificados, permitindo uma síntese mais fácil de novos compostos".
Ainda assim, facilitar a produção de opiáceos traz importantes considerações de segurança e abuso.
"Eu não acho que a cepa desenvolvida pelo laboratório de Christina Smolke represente uma grande ameaça à saúde pública e à segurança como está ", diz Oye. De fato, Smolke testou recentemente a viabilidade de sua linhagem sob condições domésticas e descobriu que não produzia opiáceos. “Mas se alguém desenvolver uma levedura com um caminho que vai da glicose à heroína com alta eficiência, então você tem um problema. Uma tal estirpe pode ter potencial para opiáceos caseiros. ”
Oye também ressalta que, se essa linhagem de levedura fosse desenvolvida, o controle da distribuição seria extremamente difícil. "Isso é algo que poderia ser reproduzido com bastante facilidade e seria difícil de conter ou lembrar", diz ele. Ele argumenta que o diálogo precoce é essencial para garantir precauções técnicas e políticas seguras, como a engenharia de cepas de leveduras para depender de nutrientes que são difíceis de obter, inserir marcadores que possam ajudar na detecção e aumentar a segurança do laboratório. “Em muitos casos, suas opções para mitigar o risco potencial são limitadas quando o trabalho é concluído”, diz Oye.
Smolke concorda, acrescentando: “Acredito que é preciso haver um processo deliberativo aberto para discutir as verdadeiras preocupações e como desenvolver estratégias para mitigar esses riscos. Não depende apenas da tecnologia, mas também dos decisores políticos, da aplicação da lei e da comunidade médica. E se essa pesquisa catalisar uma discussão em torno disso, acho que isso é realmente importante ”.
