A ketamina leva uma vida dupla, abrangendo a linha entre a ciência médica e a droga partidária. Desde a sua invenção no início dos anos 1960, a cetamina tem tido uma existência tranquila como anestésico veterinário e pediátrico, administrado em altas doses. Mas em uma segunda vida mais selvagem, os efeitos da ketamina em doses mais baixas - um profundo senso de dissociação do corpo e do corpo - tornaram-se um favorito ilícito entre os entusiastas psicodélicos. O pioneiro neurocientista John Lilly, que tentou facilitar a comunicação entre humanos e golfinhos, usou a droga no final dos anos 70, durante experimentos em tanques de privação sensorial. Na década de 1990, a droga chegou à pista de dança como "K especial".
Mais recentemente, a cetamina assumiu um terceiro papel totalmente inesperado. Desde o início dos anos 2000, a droga foi estudada como uma medicação excepcionalmente poderosa para o tratamento de depressão grave e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). Quando administrada como uma infusão intravenosa, a cetamina pode elevar os sintomas de depressão e TOC de pacientes que não respondem a antidepressivos comuns como o Prozac e até resistem a tratamentos como a eletroconvulsoterapia (ECT).
Exatamente como a cetamina produz efeitos antidepressivos ainda não está claro. Antidepressivos como o Prozac são Inibidores da Recaptação de Serotonina (SSRIs) que aumentam os níveis do neurotransmissor serotonina no cérebro, o que supostamente aumenta o humor. O principal mecanismo de ação da ketamina para produzir efeitos anestésicos dissociativos, por outro lado, depende de outro neurotransmissor, o glutamato.
"A hipótese predominante para o efeito antidepressivo da cetamina é que ela bloqueia um receptor (ou porto de ancoragem) para o glutamato", diz Carolyn Rodriguez, professora de psiquiatria em Stanford que realizou algumas das pesquisas pioneiras sobre cetamina como tratamento para TOC.
No entanto, novas pesquisas sugerem que a influência da cetamina nos receptores de glutamato e, especificamente, no receptor de NMDA, pode não ser a única causa de seus efeitos antidepressivos. De acordo com um estudo recente no American Journal of Psychiatry por Rodriguez e seus colegas de Stanford, a cetamina também pode ativar um terceiro sistema no cérebro: os receptores opióides.
Sabe-se que a cetamina se liga fracamente ao receptor opióide mu, agindo como um agonista para produzir uma resposta fisiológica no mesmo local no cérebro, onde narcóticos como a morfina exercem sua influência. Também é sabido que os opióides podem ter efeitos antidepressivos, diz Alan Schatzberg, professor de psiquiatria em Stanford e co-autor do novo estudo.
Nunca fez sentido para Schatzberg que os efeitos antidepressivos da cetamina fossem o resultado do bloqueio dos receptores de glutamato, como tentativas de usar outras drogas bloqueadoras do glutamato, uma vez que os antidepressivos falharam amplamente. O psiquiatra de Stanford, que passou sua carreira estudando depressão, questionou se os pesquisadores estavam, sem saber, ativando os receptores de opióides com cetamina.
"Você poderia testar isso usando um antagonista do sistema opióide para ver se você bloqueou o efeito em pessoas que respondem a ketamina", diz ele. "E foi o que fizemos."
Os pesquisadores recrutaram 12 pacientes com depressão resistente ao tratamento e administraram uma infusão de cetamina precedida por um placebo, ou cetamina precedida por uma dose de naltrexona, um bloqueador dos receptores opióides. Desses, sete sujeitos responderam à cetamina com placebo, “e foi muito dramático”, diz Schatzberg, com o aumento da depressão no dia seguinte. "Mas na outra condição, eles não mostraram nenhum efeito", sugerindo que foi a atividade do receptor opióide, não bloqueando os receptores de glutamato, que foi responsável.
Enquanto os bloqueadores de opioides impediram a cetamina de ativar os receptores associados, ela não bloqueou os efeitos dissociativos das drogas, sugerindo que a dissociação sozinha não afetará a depressão. "Não é isso, 'ei, vamos te deixar um pouco estranho e você terá o efeito'", diz Schatzberg.
O apelo do uso de cetamina como antidepressivo é bastante claro. Enquanto antidepressivos mais típicos podem exigir seis a oito semanas para produzir benefícios, a cetamina funciona em poucas horas.
"Nossos pacientes são solicitados a permanecer lá até que a medicação e a terapia da conversa entrem em vigor", diz Carlos Zarate, chefe do ramo de terapêutica experimental e fisiopatologia do Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) que não foi associado ao novo estudo. Enquanto aguardam os tratamentos tradicionais, os pacientes “podem perder seus amigos ou até tentar o suicídio”.
Um tratamento que funciona dentro de 24 horas? "Aquilo é enorme."
Um frasco de cetamina. A droga é usada principalmente como anestésico, mas está ganhando popularidade como um antidepressivo eficaz. (Wikimedia Commons) Mas o estudo que relaciona a cetamina à atividade opióide significa que é necessária uma dose extra de precaução. Embora a ketamina atue rapidamente, os efeitos antidepressivos da droga duram apenas alguns dias a uma semana, o que significa que doses repetidas seriam necessárias na prática. Pesquisadores e médicos devem considerar o risco de dependência em uso a longo prazo, diz Schatzberg. "Você vai eventualmente entrar em alguma forma de tolerância, eu acho, e isso não é bom."
No entanto, a nova descoberta é baseada em apenas sete temas, e ainda precisa ser replicada por outros cientistas, diz o professor de psiquiatria de Yale, Greg Sanacora, que não esteve envolvido no novo estudo. E mesmo que o teste seja replicado, isso não prova que a atividade opioide da cetamina seja responsável por seus efeitos antidepressivos.
"Isso não mostra nada disso", diz Sanacora, que estuda o glutamato, os transtornos do humor e a cetamina. "Isso mostra que o sistema opioide precisa estar funcionando para obter essa resposta."
Sanacora compara o novo estudo ao uso de antibióticos para tratar uma infecção no ouvido. Se você administrasse uma droga adicional que bloqueia a absorção de antibióticos no estômago, bloquearia o tratamento da infecção do ouvido, mas não concluiria que os antibióticos combatem infecções de ouvido através da absorção do estômago - você só precisa de um estômago em funcionamento normal para permitir o antibiótico. fazer o seu trabalho. Da mesma forma, os receptores opioides podem precisar estar funcionando normalmente para que a cetamina produza efeitos antidepressivos, mesmo se a atividade opióide não for diretamente responsável por esses efeitos.
Para complicar ainda mais as coisas, os placebos geralmente causam menos dor aos pacientes, mas os bloqueadores de opiáceos, como a naltrexona, demonstraram evitar essa resposta, de acordo com Sanacora. Poderia ser, ele sugere, que todo o aparato da clínica - a equipe de enfermagem, o equipamento - exercesse um efeito placebo mediado pelo sistema opióide do cérebro, e os pacientes que receberam naltrexona simplesmente não respondiam àquele efeito placebo.
"Essa é uma ferramenta muito importante e poderosa que está em toda a medicina, não apenas em psiquiatria", diz Sanacora. "E sabemos que o sistema de opiáceos está envolvido, até certo ponto, nesse tipo de resposta".
Também é possível, observam os pesquisadores no estudo, que a ação da ketamina no receptor de glutamato ainda seja importante. "Cetamina atua em três fases distintas - efeitos rápidos, efeitos sustentados e retorno à linha de base", diz Rodriguez. A sinalização opioide pode se transformar em mediar os efeitos rápidos da cetamina, enquanto "o sistema glutamato pode ser responsável pelos efeitos de sustentação depois que a cetamina é metabolizada".
Uma interpretação é que a cetamina bloqueia os receptores de glutamato nos neurônios que são inibitórios, o que significa que eles sinalizam a outros neurônios que disparem menos sinais. Ao impedir o disparo desses neurônios, a cetamina pode aumentar a atividade do glutamato no cérebro, produzindo efeitos antidepressivos que persistem após a morte da atividade opióide.
"A realidade é que é em uma zona cinzenta", diz Sanacora. "Esta é apenas uma pequena peça de um quebra-cabeça muito grande ou preocupação que realmente precisamos olhar para os dados no total."
Esses dados estão próximos. Os resultados de um ensaio clínico da Janssen Pharmaceuticals usando esketamina, um isômero da cetamina, e envolvendo centenas de pessoas, logo se tornarão públicos, segundo Sanacora, que foi consultor da empresa. E no NIMH, Zarate e seus colegas estão estudando a hidroxinicetamina, um metabólito da cetamina que pode fornecer os mesmos benefícios, mas sem os efeitos colaterais dissociativos.
O objetivo final de toda essa pesquisa é encontrar uma droga semelhante à da cetamina, com menos responsabilidades, e esse objetivo é trazer os pesquisadores de volta aos fundamentos da ciência.
"Para mim, uma das partes interessantes deste estudo é que ele sugere que o mecanismo da cetamina é complicado, age em diferentes receptores além do glutamato e é o começo desse diálogo excitante", diz Rodriguez. “Às vezes, a grande ciência gera mais perguntas do que respostas”.
